Os temas de Ciência & Tecnologia

Dois bons temas de ciência e tecnologia para discutir (clique aqui).

O primeiro, a questão do direito de patente. Há quem julgue que a patente é do instituto de pesquisa; há quem defenda que é do pesquisador.

Há alguns pontos a se considerar.

O primeiro, é que os institutos bancam as verbas, os laboratórios e têm direito à sua parte na descoberta. O segundo, é que os pesquisadores têm enormes dificuldades em negociar com as empresas. Além disso, sendo pessoa física, cria uma instabilidade natural nas negociações: pessoas morrem, parentes brigam por herança etc.

A minha opinião é que o ideal é uma agência da Universidade - ou o financiador, como a FAPESP - serem titulares da patente; o cientista ter a justa participação

O segundo ponto é a velha discussão sobre a repartição das verbas do CNPq (Conselho Nacional de Pesquisa). Há os que defendam que o melhor aproveitamento se dá onde há maior massa crítica de pesquisadores. E os que defendem a distribuição das verbas, para poder gerar mais centros de excelência.

No caso de verbas fartas, não haveria discussão. Mas na casa onde falta pão…

Enviado por: luisnassif

Lei afasta inventor da posse de patentes

Empresas e investidores preferem tratar só com pessoas jurídicas; cientistas inovadores dizem temer perda de direitos

Pesquisador defende que invento fique nas mãos de cientistas, mas iniciativa privada evita contratos que envolvem pessoas físicas

Carol Guedes/Folha Imagem

Pesquisador Antonio Carlos de Camargo, nas alamedas do Instituto Butantan, em São Paulo

EDUARDO GERAQUE
DA REPORTAGEM LOCAL

A questão cultural, mais do que a jurídica, é um dos grandes gargalos do sistema de inovação nacional, apesar de não ser o único. Se os recursos para transformar conhecimento em produtos existem, como gosta de alardear o ministro Sergio Rezende (Ciência e Tecnologia), é fácil perceber quais engrenagens estão emperradas.
Um exemplo cristalino vem do centenário Instituto Butantan, em São Paulo. No local, funciona o CAT (Centro de Toxinologia Aplicada) e também um dos Cepids (centros de pesquisa, inovação e difusão) da Fapesp (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo). Sob comando do médico Antonio Camargo, o grupo trabalha isolando moléculas do veneno de serpentes para depois tentar transformá-las em importantes medicamentos.
Ao todo, explica Camargo, o CAT já depositou 13 patentes desde 2001. Nenhuma delas, porém, obteve ainda concessão dos órgãos nacionais ou internacionais que analisam esses pedidos. Aqui, é que o imbróglio cultural começa.
"Nas patentes mais antigas todo mundo fez aquilo que achou que era o mais promissor em termos de proteção do conhecimento gerado com recursos públicos. Em alguns casos [como os do CAT], os pesquisadores foram colocados como co-titulares das patentes", diz Cristina Assimakopoulos, especialista em patentes da Fapesp. A instituição pública, que investiu milhões de dólares no processo, é também uma das titulares das patentes do CAT.
A evolução da legislação mudou o cenário. O Brasil já havia editado uma Lei de Propriedade Industrial, em 1996, e a Lei da Inovação Tecnológica fez algumas alterações em 2004. Tudo, em tese, deve ser tratado entre pessoas jurídicas. No caso específico, entre o Butantan, a Fapesp e o setor privado.
É exatamente esse o ponto que o professor Camargo quer discutir. "Os pesquisadores, legítimos co-proprietários da propriedade intelectual, não concordam com a usurpação desse direito", afirma ele à Folha. O caso do CAT não é o único. Levantamento feito pela pesquisadora Isabel Drummond, que trabalha para a Fundação Biominas, mostra que entre 1998 e 2000, só na área de biotecnologia, 16% das patentes pedidas tinham o inventor como titular do processo. "É um número alto", afirma a pesquisadora. Para ela, hoje, essa porcentagem continua válida.
Do lado do setor privado, patentes frutos de pesquisas lideradas por Camargo foram negociadas com a Coinfar -parceria que reúne as empresas Biolab, Aché e União Química.

Divórcio de intenções
Segundo William Marandola, representante da Coinfar, a legislação é clara. "Numa instituição de pesquisa, a patente pertence à instituição. Não ao pesquisador." Pela lei, diz o executivo, uma coisa é a figura do inventor e outra é a do titular da patente, "o dono do ativo representado pela patente". Marandola afirma que nenhuma empresa vai investir em projetos que estejam com uma pessoa física. "E se ocorre uma morte? Um divórcio?", diz. Ninguém quer patentes retidas num inventário em disputa.
No caso do Butantan, há outra peculiaridade. Para a assinatura de um contrato de licenciamento de patente, a legislação estadual obriga que tudo seja aprovado pela Assembléia Legislativa. Isso só aumenta o risco, na visão das empresas.
De acordo com o diretor do Butantan, Otávio Mercandante, a instituição está se modernizando para se adequar à nova realidade das patentes.
Escritórios especializados em propriedade intelectual, como a Clarke, Modet & C, foram ouvidos pela Folha, além de cientistas autores de invenções. Eles recomendam que os pesquisadores de instituições públicas renegociem seus contratos tendo dois objetivos em mente: sair da titularidade da patente, mas não sem negociar um quinhão do dinheiro que pode vir da invenção -um lucro, aliás, que tem sido mais a exceção do que a regra.

Vacina antimalária tem sucesso em teste

Droga inspirada em pesquisa de casal de brasileiros teve até 65% de eficácia na proteção de bebês na África

DA REDAÇÃO FOLHA

Uma vacina experimental contra malária desenvolvida a partir do trabalho de dois cientistas brasileiros teve eficácia de mais de 50% na proteção de bebês, afirmam dois estudos.
Testes independentes na Tanzânia e no Quênia mostraram que duas variedades da vacina RTS,S, da GlaxoSmithKline, não só barram a infecção pelo plasmódio (o causador da doença) em crianças como também podem impedir as já infectadas de desenvolverem a enfermidade, que mata quase 1 milhão de pessoas por ano.
Um teste clínico com um número maior de voluntários (fase 3) deve ser feito no ano que vem. Se der certo, a empresa poderá procurar aprovação comercial para a droga em 2011.
Christian Loucq, diretor da Iniciativa Path para Vacina Contra Malária, que organizou os testes, disse que os novos resultados "dão mais confiança de que estamos mais perto do que nunca" de uma vacina para as crianças africanas.
"Vários testes dessa vacina já foram feitos, e os resultados mostram uma proteção total consistente, de 30% a 50%", disse à Folha o imunologista brasileiro Victor Nussenzweig, 80, da Universidade de Nova York. Pesquisas feitas por sua mulher, Ruth, 80, e por ele com proteínas de plasmódio levaram à imunização. "Essa vacina não é a resposta final, mas é um grande feito." Nenhuma outra foi tão longe nos testes.
Um dos estudos envolveu 894 crianças de 5 a 17 meses nas zonas rurais do Quênia e da Tanzânia e teve eficácia de 53% na proteção dos bebês.
O outro, com 340 bebês da Tanzânia, teve eficácia de 65%.
Os resultados foram publicados ontem on-line na revista "New England Journal of Medicine" (www.nejm.org).

Efficacy of RTS,S/AS01E Vaccine against Malaria in Children 5 to 17 Months of Age

Paulistas buscam gene oculto em tumor

Novo instituto estudará regiões do DNA que antes eram tidas como irrelevantes, mas podem estar por trás de doença

Estudo genético feito por novo centro de pesquisa paulista visa criar testes prognósticos para cânceres de próstata e de mama

Caio Guatelli - 16.mai.2007/Folha Imagem

O pesquisador Sergio Verjovski em seu laboratório na USP

EDUARDO GERAQUE
DA REPORTAGEM LOCAL FOLHA

As diferenças que o DNA tem de uma pessoa para a outra podem ajudar a entender melhoro o surgimento do câncer. Com base nessa premissa, e munidos de uma supermáquina, cientistas brasileiros começam a buscar um "perfil genético" dos cânceres de próstata e de mama.
Durante a próxima década, no mínimo, Sergio Verjovski-Almeida, do Instituto de Química da USP (Universidade de São Paulo) estará reunido a Ricardo Brentani e Luis Paulo Kowalski (ambos do Hospital A.C. Camargo), além de vários colaboradores, no Incito (Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Oncogenômica), para pesquisar o assunto. O centro de pesquisa é uma das 101 novas instituições criadas na semana passada.
"Nós já sabemos que os genes "não-codificadores" de proteínas são bastante específicos para determinados tecidos", disse Verjovski-Almeida à Folha.
Em palavras não-técnicas, isso significa que aquilo que era considerado lixo genético cinco anos atrás (pedaços de DNA que não participam da formação das proteínas), hoje é tido como importante para a regulação das atividades biológicas e podem sinalizar o grau de agressividade de um câncer.
Pesquisas feitas anteriormente na USP já demonstraram que em 74% de todos os genes humanos existe algum trecho de "DNA-lixo" útil. "Eles passam alguma mensagem que pode desligar ou ligar determinadas vias bioquímicas [processos biológicos]", afirma Verjovski-Almeida.
O grupo do Incito, com base nesses dados gerados nos últimos anos sobre a importância do DNA-lixo, vai vasculhar as regiões não-codificadoras de proteína do genoma humano justamente para achar quais delas regulam os cânceres de próstata e de mama.

Prognóstico
"Ao todo, vamos estudar a amostra de 400 pacientes que já desenvolveram a doença na próstata", diz o bioquímico da USP. Os tumores de próstata foram todos coletados no Hospital A.C. Camargo. Os de mama (mais 400) são de um hospital dos Açores, Portugal.
De acordo com Verjovski-Almeida, será possível, no fim do projeto, que deve durar pelo menos três anos, ter um perfil genético dos tumores estudados. Além dos genes já conhecidos envolvidos com a doença, os cientistas tentarão saber quais trechos do DNA-lixo participam da regulação dos dois tipos de câncer. "Teremos então um teste prognóstico", diz.
No caso de quem já desenvolveu a doença, o perfil genético pode servir para os médicos saberem não apenas o risco de a doença voltar, mas com qual grau de agressividade. "Será possível decidir qual tipo de tratamento é mais indicado."
Conhecer o DNA não-codificante é estudar "uma fração maior do universo", diz Verjovski-Almeida. O Incito será bancado por verbas do MCT (Ministério de Ciência e Tecnologia), que promete cobrar com rigor os resultados das pesquisas. O instituto também avaliará amostras de famílias com câncer hereditário. "Também neste caso vamos atrás da variabilidade, das alterações no número de cópias de genes", diz o cientista da USP.
Após descartar o fato de que os tumores apareceram em uma mesma família por causa de uma mutação já conhecida, os cientistas vão atrás de regiões de DNA que não-codificam proteínas mas que sejam suspeitas de controlar os tumores. As pessoas analisadas serão aquelas que não apresentam as mutações mais comuns associadas ao câncer de mama, mas que desenvolveram a doença.
No futuro, a existência de perfis genéticos de certos tipos de câncer poderá ajudar todas as pessoas. "A idéia é que os perfis possam serem usados em testes no próprio SUS", afirma o pesquisador da USP.

Supermáquina lê milhões de "letras" de DNA em horas

DA REPORTAGEM LOCAL

Uma máquina ultra-rápida de seqüenciamento genético -uma das duas que existem em instituições públicas no país- opera a todo vapor desde segunda-feira no Instituto de Química da USP (Universidade de São Paulo).
Avaliado em R$ 1,4 milhão, o equipamento permite que 1,2 milhão de seqüências de DNA sejam analisadas em dez horas. Segundo os pesquisadores, essa tecnologia é essencial para obter bons resultados nos trabalhos -e aproveitar melhor o talento de bons cientistas.
"Sete anos atrás, no projeto genoma do câncer, foram necessários dois anos, 35 laboratórios e US$ 12 milhões para fazer o mesmo trabalho", afirma Sergio Verjovski-Almeida, que na semana passada mostrou, com vibração, seu novo laboratório à reportagem da Folha. "O custo de uma rodada de 10 horas, hoje, está em US$ 13 mil", diz o pesquisador da USP.
No novo CATG (Centro Avançado de Tecnologias em Genômica) não são apenas amostras de tumores que serão processadas nos próximos meses. Uma máquina desse porte pode fazer muito mais. Segundo Verjovski-Almeida, outros três projetos serão desenvolvidos em paralelo ao estudo dos perfis genéticos do câncer.
Haverá a análise de 8 milhões de seqüências de DNA de cana-de-açúcar, que buscará trechos de interesse agronômico do genoma da planta. Também serão estudadas 4 milhões de seqüências genéticas do parasitas humanos Schistosoma mansoni (causador da esquistossomose) e Leishmania braziliensis (leishmaniose).
Nos dois últimos casos, o objetivo dos grupos de pesquisa é obter novas informações genéticas que possam ajudar no controle das doenças causadas por esses patógenos. (EG)

Proteína luminosa dá Nobel de Química a biólogos dos EUA

Extraída de água-viva, a GFP virou uma das ferramentas mais úteis da biologia, permitindo ver a atividade de genes

Para comitê do prêmio, descoberta de trio teve impacto comparável ao da invenção do microscópio sobre o avanço da ciência

Sam Yeh/France Presse

Peixes transgênicos fluorescentes foram feitos com inserção de gene que produz a proteína GFP

CLAUDIO ANGELO
EDITOR DE CIÊNCIA
RAFAEL GARCIA
DA REPORTAGEM LOCAL

O Prêmio Nobel de Química de 2008 foi concedido ontem a uma idéia literalmente brilhante. Seus ganhadores são três cientistas dos EUA que transformaram uma água-viva esmagada na ferramenta de escolha de dez em cada dez laboratórios de biologia molecular -uma proteína fluorescente que revolucionou o estudo dos genes e das células.
O japonês Osamu Shimomura, pesquisador aposentado do Laboratório de Biologia Marinha, em Woods Hole, e os americanos Martin Chalfie, da Universidade Columbia (Nova York) e Roger Tsien, da Universidade da Califórnia em San Diego, compartilharão o prêmio de 10 milhões de coroas suecas (cerca de US$ 1,4 milhão) e a glória por terem descoberto e aplicado à biologia a GFP, sigla em inglês para proteína verde fluorescente.
Só mesmo dinheiro e glória, porque a gratidão eterna dos biólogos eles já tinham: afinal, o uso da GFP como sinalizador molecular, que tem a capacidade de iluminar só as células escolhidas, permitiu enxergar processos dentro do organismo que até então eram invisíveis.
Graças à GFP, os cientistas conseguem hoje ver onde e quando no organismo um gene ou um conjunto de genes se ativa; conseguem iluminar o crescimento de um tumor; acompanhar a migração de células individuais num embrião em desenvolvimento; e enxergar até mesmo processos que ocorrem dentro da célula, para ajudar no desenvolvimento de drogas.
O uso da proteína fluorescente ultrapassou até mesmo os laboratórios de biologia. Invadiu o mundo dos bichos de estimação, com a produção de peixes de aquário transgênicos brilhantes, e as artes plásticas, com a criação, no começo do século, de uma coelha verde fluorescente, Alba, pelo artista brasileiro Eduardo Kac.
O comitê do Nobel comparou o feito do trio à invenção do microscópio, no século 17, pela dimensão do novo universo que se abriu. Shimomura, porém, afirma que não imaginava que seu trabalho ganharia tanta projeção, quando conseguiu isolar a GFP de águas-vivas. Em 1962, ele publicou um trabalho revelando que a proteína emitia um forte brilho verde quando submetida à luz ultravioleta.
Quem deu o salto conceitual, porém, foi Chalfie, que em 1992 inventou uma maneira de ligar o gene da proteína a genes específicos de outros organismos. Amostras de tecido e animais geneticamente alterados poderiam ser usados para estudar fenômenos escolhidos a dedo.
Se o gene escolhido para observação produzisse uma proteína ligada ao câncer, por exemplo, era possível ver onde e quando ela surgia no organismo de uma cobaia. Uma idéia tão versátil não levou muito tempo para se tornar uma ferramenta popular em toda a biologia celular e molecular.

Cores bonitas
A técnica se tornou ainda mais poderosa quando Tsien, 56, elaborou em 1996 uma maneira de ampliar a paleta de cores de proteínas usadas na técnica. Além do verde surgiram proteínas azuis, depois vermelhas, e outros cientistas estenderam a técnica para todas outras tonalidades. Uma técnica nova chamada "brainbow" já usa todas as cores do arco-íris para diferenciar neurônios.
Tsien diz que ainda não teve tempo de pensar sobre o impacto do Nobel em sua vida. "Fundamentalmente, não sou mais esperto hoje do que eu era ontem", disse o cientista, que confessa ter sido atraído pelo lado lúdico da GFP. "Eu gosto de cores bonitas, e essa era uma boa oportunidade."
"Merecidíssimo", diz o biólogo brasileiro Alysson Muotri, da Universidade da Califórnia em San Diego. Ele mesmo recorreu à GFP para iluminar genes saltadores no cérebro de mamíferos, em 2005, e usa a proteína no dia-a-dia.
"A visualização é tão importante quanto a descoberta dos fenômenos biológicos." Muotri, que por pouco não foi trabalhar com Chalfie em Columbia ("Ele queria muito que eu fosse para Nova York") , cita o exemplo da estrutura do DNA, elucidada por Francis Crick e James Watson em 1953 -usando imagens de raio-X. "Só se acreditou na teoria quando montaram um modelo onde todos "viram" o que estava acontecendo."

Célula-tronco trata fraqueza muscular

Material celular humano retirado de gordura é usado com sucesso para reverter doença genética em camundongos

Roedor que recebeu injeção com "coquetel" celular recuperou a força e teve um desempenho físico 15% melhor nos testes

Feng Zhao/College of Engineering (EUA)

Células-tronco humanas crescem sobre estrutura artificia

IGOR ZOLNERKEVIC
COLABORAÇÃO PARA A FOLHA

Quando a bióloga Natássia Vieira decidiu fazer uma lipoaspiração em 2002, não imaginava que seis anos depois ela assinaria um artigo científico no periódico "Stem Cells" com dez pesquisadores, incluindo Vanessa Brandalise, a sua cirurgiã plástica.
Na época, ao ler sobre o tema, a pesquisadora da USP (Universidade de São Paulo) descobriu que a gordura que seria retirada dela era rica em células-tronco-material celular capaz de se transformar em diferentes tecidos do corpo humano.
Ao lado da orientadora Mayana Zatz, e com a gordura doada por outras 20 pacientes da cirurgiã, Vieira decidiu, então, começar um estudo com o objetivo de criar a longo prazo uma terapia para tratar as distrofias musculares progressivas, grupo de doença genética que causa fraqueza muscular.
Os resultados divulgados agora mostram que as células-tronco da gordura, ao serem injetadas na corrente sangüínea de camundongos, produzem proteínas importantes para o combate da distrofia.
"As células-tronco foram para o músculo e produziram todas as proteínas musculares, independentemente da que estava faltando", explica Vieira. "Isso é importante porque, para muitos dos pacientes, a gente não consegue achar a mutação genética [que causa a ausência de proteína que provoca a fraqueza muscular]."
Outra descoberta que fez os pesquisadores comemorarem foi que o organismo dos roedores aceitou as células-tronco sem nenhuma reação imune. "Não usamos [remédios] imunossupresores. Foi inesperado", conta Vieira. Parece que as próprias células-tronco produzem imunosupressores.
O que mais animou Vieira e seus colaboradores, porém, foi a "performance" dos camundongos nos testes de força física, após as injeções. "Os injetados foram 15% melhor nos testes em relação aos não injetados", diz Vieira. Houve melhora clínica mesmo com o músculo recuperado parcialmente.

Mistura celular
Antes de injetar as células-tronco direto nos roedores, Vieira resolveu saber o que aconteceria quando células de lipoaspiração se encontrassem com células musculares de pacientes com distrofia muscular. Era o primeiro indício de que os resultados seriam positivos.
Os dois tipos celulares foram cultivados juntos, no mesmo recipiente. Após 45 dias, as células se transformaram e deram origem a estruturas semelhantes a tubos, encontrados nas fibras musculares.
Segundo Vieira, os resultados obtidos nos cultivos celulares no laboratório e nos camundongos permitem afirmar que o grupo está no caminho certo.
Tanto nos animais de laboratório quanto nos seres humanos a distrofia aparece com as mesmas características.

Cintura enfraquecida
No homem, a falta de uma das proteínas provoca uma fraqueza maior nos músculos da cintura e dos ombros. "Alguns pacientes não conseguem nem levantar os braços", disse a cientista. Nos camundongos, a situação é semelhante.
"Quando você ergue um camundongo normal pelo rabo, ele faz força para segurar a sua mão e não ficar de ponta-cabeça. O camundongo doente não consegue. Ele fica parado, com as patas encolhidas."
Apesar da semelhança entre roedor e ser humano existem ainda outros estágios em que o estudo precisa passar, segundo a pesquisadora da USP.
""O próximo desafio é crescer um número de células-tronco suficiente para injetar em um animal maior, mais parecido em tamanho com um ser humano, como um cachorro." A distrofia nos cachorros, segundo a pesquisadora, é muito mais severa que nos camundongos. "Vamos ver se conseguimos o mesmo resultado."

Sjl Dystrophic Mice Express A Significant Amount Of Human Muscle Proteins Following Systemic Delivery Of Human Adipose-Derived Stromal Cells Without Immunosupression (Stem cells)

Grupo transforma pele humana em neurônios

Tecido nervoso ganha potencial de células-tronco

IGOR ZOLNERKEVIC
COLABORAÇÃO PARA A FOLHA

Um grupo de pesquisadores dos EUA conseguiu alterar células extraídas da pele de uma mulher de 82 anos sofrendo de uma doença nervosa degenerativa e conseguiram transformá-las em células capazes de se transformarem virtualmente em qualquer tipo de órgão do corpo. Em outras palavras, ganharam os poderes das células-tronco pluripotentes, normalmente obtidas a partir da destruição de embriões.
O método usado na pesquisa, descrita hoje na revista "Science", existe desde o ano passado, quando um grupo liderado pelo japonês Shinya Yamanaka criou as chamadas iPS (células-tronco de pluripotência induzida). O novo estudo, porém, mostra pela primeira vez que é possível aplicá-lo a células de pessoas doentes, portadoras de ELA (esclerose lateral amiotrófica), mal que destrói o sistema nervoso progressivamente.
O sucesso do experimento ainda não pode ser traduzido em terapia -os neurônios não foram reimplantados nas pacientes-, mas cria uma ferramenta inédita para estudo da doença em laboratório.
O estudo começou com a equipe de Christopher Henderson, da Universidade Columbia, de Nova York, extraindo células de duas irmãs, de 89 e 82 anos, portadoras de ELA.
Em 90% dos casos, a doença mata rapidamente as células que transmitem impulsos nervosos da coluna vertebral para os músculos, os neurônios motores. A maioria das vítimas morre em até cinco anos.
O segunda etapa foi cumprida por Kevin Eggan, da Universidade Harvard, que modificou geneticamente as células de pele das pacientes usando um vírus para enxertar quatro genes especiais dentro do núcleo celular, criando então as células iPS. Em seguida, mergulhou algumas delas numa solução de moléculas que as fez adotar características neuromotoras.
Ao contrário da forma comum de ELA, que tem origem em interações complexas entre genes e ambiente, a variedade da doença que aflige as pacientes do estudo tem causa simples, atribuída a um gene. Assim, cientistas esperam que a ELA se manifeste nas células neuromotoras criadas em laboratório para estudá-las melhor.
Pela primeira vez, seremos capazes de observar células com ELA ao microscópio e ver como elas morrem", disse Valerie Estess, diretora do Projeto ALS (sigla da ELA, em inglês), que financiou parte da pesquisa. Observar em detalhes a degeneração pode sugerir novos métodos para tratar a ELA.
Os pesquisadores, entretanto, ainda não viram nada nas amostras de células. "Não sabemos ainda se elas vão se degenerar", disse Henderson.
O objetivo a longo prazo da pesquisa é descobrir um jeito de corrigir os defeitos das células neuromotoras produzidas a partir das iPS e transplantá-las para os pacientes.
Há ainda o desafio de encontrar outra maneira de tornar as células pluripotentes. O vírus usado para criar as iPS, bem como um dos genes que faz esse serviço, podem provocam câncer. Além disso, ninguém sabe como consertar as células neuromotoras sofrendo de ELA.
Os autores do estudo afirmam que não podem abrir mão da destruição de embriões para obter células, criticada por católicos. "É essencial continuar a trabalhar com células-tronco embrionárias; elas permanecem como o padrão de ouro das células-tronco", disse Eggan.

Induced Pluripotent Stem Cells Generated from Patients with ALS Can Be Differentiated into Motor Neurons (Science)

Grupo testa medicamento inspirado no vinho tinto

PUCRS vende patentes sobre droga contra doenças ligadas ao envelhecimento

Cientista descobriu erva que possui a substância em mais concentração que as uvas; estudo nos EUA sugere que molécula tem "efeito dieta"

AFRA BALAZINA
DA REPORTAGEM LOCAL FSP

A PUCRS (Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul) vendeu duas patentes para a Eurofarma com a intenção de produzir um medicamento contra doenças relacionadas ao envelhecimento. O remédio terá como base o resveratrol -molécula que está presente no vinho e no suco de uva. Foi a primeira vez que a universidade teve patentes licenciadas para uma empresa.
A molécula ajuda a controlar a chamada homeostase, o equilíbrio entre as funções do organismo. Segundo os pesquisadores, o resveratrol, que é um antioxidante, ajuda a regular proteínas ligadas a essa função.
Com a molécula isolada em um medicamento, porém, as pessoas deixam de ter o resveratrol como desculpa para ingerir bebida alcoólica.
Uma das patentes da PUCRS se refere à descoberta do professor da Faculdade de Química André Souto, que encontrou grande concentração da molécula na raiz de uma hortaliça chamada azeda. Ela possui cem vezes mais resveratrol do que o suco de uva ou o vinho.
Outra patente trata de uma formulação para aumentar a retenção desse composto no organismo, também elaborada por Souto. "A molécula tem um problema: é eliminada muito rapidamente", explica. "O desafio, então, foi inventar uma formulação que ficasse mais retida no organismo."
Segundo o pesquisador, um dos objetivos é testar a eficácia do remédio contra diabetes tipo 2, que é mais comum em idosos e está relacionada em certa medida ao desequilíbrio homeostático. Antes dos testes em humanos, serão feitos estudos da ação do fármaco em culturas de células e em cobaias.
Se o medicamento der certo, a PUCRS terá direito a 4% sobre as vendas, e esse valor é dividido com o pesquisador, que fica com 30%. Segundo Souto, o resveratrol pode abrir a porta para a chamada "medicina holística", que se propõe a tratar do organismo com um todo, e não de doenças específicas.
De acordo com Wolney Alonso, diretor de Inovação da Eurofarma, a expectativa otimista é colocar o remédio no mercado em 2013. Segundo ele, o campo de atuação da droga pode ser muito amplo, incluindo até mesmo doenças relacionadas à memória.
"Mas ainda faltam estudos sobre seus efeitos colaterais e sobre a quantidade máxima que pode ser ingerida", disse.
Alonso diz que a molécula era um objeto de desejo em razão do chamado "paradoxo francês": a França tem uma incidência menor de doenças cardiovasculares do que a Inglaterra, por exemplo, apesar de ambos os países cultuarem uma dieta rica em gorduras. A explicação estaria no vinho (britânicos preferem cerveja).

Nova panacéia?
No início do mês, um estudo com camundongos publicado na revista "Cell Metabolism" mostrou que o resveratrol tem o mesmo efeito que o de uma alimentação com poucas calorias. Nesses animais, ele ajuda a controlar a diabetes e problemas nos vasos sangüíneos, melhora a coordenação motora, previne a formação de catarata e preserva a densidade óssea.
Um dos autores da pesquisa, Rafael de Cabo, do Instituto Nacional de Envelhecimento dos EUA, afirma que o resveratrol aumenta "a vida produtiva e independente". Seu colaborador David Sinclair, da Escola Médica de Harvard, disse ter ficado surpreso em observar como os efeitos foram amplos nos roedores -o resveratrol influencia toda uma série de doenças não relacionadas entre si, mas associadas à idade.
As equipes de Sinclair e Cabo compararam três grupos de cobaias. Um deles era alimentado normalmente, um tinha refeições supercalóricas e outro hipocalóricas. Já se sabia que uma restrição calórica de 30% a 50% nas cobaias poderia prevenir problemas do envelhecimento, mas o resveratrol revelou efeitos semelhantes, sem dieta especial.

Link da matéria de Nicholas Wade NYT
e aqui

Inovação tecnológica: realidade e miragem

ROBERTO NICOLSKY e ANDRÉ KOROTTCHENKO DE OLIVEIRA -

FSP

Reverter o quadro do baixo número de patentes do Brasil não é missão para as universidades, ao contrário da opinião de muitos

O BRASIL ainda está longe de gerar tecnologia competitiva o suficiente para garantir espaço entre os grandes players mundiais em setores estratégicos da economia.
Tal situação pode ser claramente percebida ao analisar as últimas três décadas do ranking de registros de patentes no escritório norte-americano, o USPTO. O país vem gradativamente involuindo quando comparado com os emergentes asiáticos. Conhecido por sua objetividade e assertividade, terá de aprender algumas lições com os parceiros do outro lado do globo.
Em países desenvolvidos, concede-se maior número de patentes a inventores nacionais que a estrangeiros, não sendo diferente nos EUA, líder em seu território.
Ao analisar, porém, os demais países, fica evidente a ocorrência no cenário recente de uma "dança das cadeiras", na qual o velho continente perdeu paulatinamente o lugar. O Japão ultrapassou a Alemanha em patentes concedidas nos EUA em 1975 e, desde então, as duas nações se mantiveram, respectivamente, nas segunda e terceira posições do ranking do USPTO. A grande mudança nos últimos dez anos é a ascensão de Taiwan e, principalmente, da Coréia do Sul.
Coréia do Sul e Taiwan, hoje em quarto e e quinto lugares, deixaram para trás países como Grã-Bretanha e França, ocupantes dessas posições por três décadas. Trata-se de um claro indício do declínio tecnológico dos tradicionais países europeus. Caso a tendência se mantenha, em menos de dez anos, os asiáticos ultrapassarão também a Alemanha.
O fato de os emergentes citados estarem patenteando fortemente no exterior indica que eles investem para dominar a tecnologia de produção e de processos.
O furacão asiático também atingiu o Brasil, que hoje está na 29ª posição do ranking, tendo sido ultrapassado, em 2007, pela pequena Malásia. Desde 1975, perdemos lugar para Taiwan, Coréia (1983), China (1986), Cingapura (1996) e Índia (1998), demonstrando pouca capacidade de absorver as tecnologias dos países desenvolvidos e de gerar inovações próprias.
O baixo número de patentes brasileiras está diretamente relacionado ao escasso investimento em pesquisa e desenvolvimento na indústria.
Essa situação, por sua vez, é reflexo da falta de incentivo público mais eficiente, que é o compartilhamento universal do risco tecnológico entre Estado e empresa, mecanismo que alavanca o crescimento dos outros emergentes e o mais usado pelos países desenvolvidos para manter as suas lideranças tecnológicas.
Reverter esse quadro não será uma missão para as universidades, ao contrário da opinião de muitos. Vale registrar que, historicamente, menos de 2% do total de patentes dos EUA são concedidos a universidades. Em nenhum país emergente bem-sucedido a inovação veio da academia, apesar da inestimável importância dessa instituição na sua missão de formar recursos humanos qualificados. Como as inovações atendem a necessidades dos consumidores e usuários, é natural que sejam geradas no pólo produtor, isto é, nas empresas.
O recente desenvolvimento tecnológico da Índia e da China reforça essa tese. Não existe nenhum produto novo lançado por esses países, mas as suas patentes crescem exponencialmente por meio de processos de engenharia reversa, ou cópia criativa, e, em um segundo momento, geração de inovações incrementais. Agregar valor por meio de inovações incrementais em tecnologias importadas é uma atividade que conta com fomento explícito na Índia (lei nº 44/95). Assim ocorreu no Japão do pós-guerra e, posteriormente, na Coréia do Sul e em Taiwan. E é isso que, entre nós, faz o sucesso de Petrobras, Embraer e outras empresas brasileiras que estão continuamente agregando pequenas inovações incrementais aos seus produtos e processos.
Em vez de dar toda a força às inovações incrementais, as políticas públicas no nosso país insistem há mais de 30 anos na estratégia equivocada de apostar no ineditismo, ainda que o insucesso desses projetos nos distancie cada vez mais dos emergentes orientais no ranking de patentes e na taxa de crescimento do PIB.
Isso se evidencia na fala repetida "ad nauseam" por algumas autoridades brasileiras: "O que nos falta é apenas saber transformar em patentes a ciência produzida nas nossas universidades". Como toda miragem, essa também se desmancha no ar quando nos aproximamos dela.

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ROBERTO NICOLSKY, 70, físico, é diretor-geral da Sociedade Brasileira Pró-Inovação Tecnológica. ANDRÉ KOROTTCHENKO DE OLIVEIRA é engenheiro eletrônico e consultor em gestão de patentes.

Para SBPC, empresas empacam inovação

Marco Raupp, presidente da entidade, diz que Brasil pode perder a liderança do etanol se iniciativa privada não ajudar

Matemático defende regra para desburocratizar pesquisa em biodiversidade e diz que briga por lei sobre cobaias não está ganha

Antônio Scarpinetti/Unicamp/Cortesia

Marco Raupp, presidente da SBPC, dá entrevista em Campinas

AFRA BALAZINA
RAFAEL GARCIA
ENVIADOS ESPECIAIS A CAMPINAS - FSP

Para o matemático Marco Antonio Raupp, presidente da SBPC (Sociedade Brasileira para o Progresso da Ciência), o atraso do Brasil em inovação tecnológica é legado da cultura empresarial brasileira que mostra aversão a investimentos de retorno a longo prazo e dialoga mal com a academia. Ele não isenta as universidades de culpa, mas diz que quem tem de agir agora são as empresas.
Raupp coordenou nesta semana a 60ª reunião anual da entidade, que terminou ontem em Campinas com participação estimada de 12 mil pessoas. O evento reuniu diversos cientistas de primeira linha para discutir assuntos estratégicos para o Brasil. Em entrevista à Folha, Raupp fala sobre alguns deles:

FOLHA - Como o senhor avalia a inovação tecnológica no país?
MARCO ANTONIO RAUPP - A academia está com desenvolvimento razoável no que se refere a seus aspectos acadêmicos, mas têm de também participar do processo de inovação na empresa.
Não significa que será responsável pela inovação em empresas, quem é responsável é a própria empresa. Mas a academia tem de dar a sua parte.

FOLHA - O Brasil tem poucas patentes...
RAUPP - É, 0,2% da produção de patentes no mundo. E a participação de produtos de pesquisa básica é 2%. Então, olha a diferença. Temos que fazer um esforço brutal. Agora, isso não é responsabilidade da academia, quem tem que puxar são as empresas. Elas têm que adotar a inovação como mecanismo fundamental para se capacitarem para a competitividade. A lei de inovação permite a parceria entre empresas e pesquisadores e a SBPC estimula isso.

FOLHA - Mas a lei não parece estar funcionando bem.
RAUPP - Porque não temos tradição. O diálogo ainda é difícil.

FOLHA - A empresa ter uma base dentro da universidade funciona?
RAUPP - Sim, há vários mecanismos que se deve adotar. É preciso ter parques tecnológicos, por exemplo, que são locais neutros, nem na empresa nem na universidade, onde há essa aproximação para desenvolver projetos visando a inovação.

FOLHA - A SBPC discutiu muito a política para o etanol. Alguns vêem risco de o biocombustível começar a derrubar floresta. Outros acham que o país pode ficar para trás na pesquisa e perder a liderança no setor. Qual é sua opinião?
RAUPP - É evidente que o risco maior é ficar para trás: não fazer nada e ficar sem agregar tecnologia cada vez mais intensivamente ao produto. A cana não faz pressão na mata hoje, ainda. A Embrapa mostra que a área disponível para cultura fora da floresta é grande.
Metade das áreas agricultáveis ainda está disponível no cerrado, na região da mata atlântica e áreas tradicionais.

FOLHA - O senhor critica as desigualdades regionais, principalmente a situação da Amazônia, onde faltam pesquisadores.
RAUPP - Sim, um dos pontos nessa questão é a justiça federativa. Todos os cidadãos pagam impostos federais e eles têm de retornar para a sua região proporcionalmente. Então, se você olhar a participação dos Estados da Amazônia no PIB nacional, é algo da ordem de 8% a 9%. E quanto é que eles têm recebido? Na faixa de 2,5% dos investimentos federais em ciência e tecnologia.
Isso significa que a Amazônia está ajudando a financiar a ciência no resto do país. E essa situação não pode ser permanente, porque desenvolver a Amazônia é estratégico.

FOLHA - Cientistas reclamam da legislação burocrática para coletar material biológico. Farmacólogos dizem não conseguir trabalhar. Como está o diálogo com o governo?
RAUPP - A SBPC participa da proposta de um projeto de lei que o governo ainda quer mandar para o Congresso. Temos um grupo de trabalho e fazemos propostas. O Ministério do Meio Ambiente já discutiu isso diretamente com a gente, mas é um processo complexo. O problema é que a medida provisória que existe [para regulamentar a coleta] trata muito mal os pesquisadores, trata-os como quem trata um pirata, um camarada que quer pegar uma coisa para uso comercial.

FOLHA - Mas o que pode ser feito para diminuir a burocracia?
RAUPP - Nós queremos que o controle seja feito pelas instituições, que são normalmente instituições públicas e universidades públicas. Por que não atribuir a elas uma responsabilidade de controle da destinação desses produtos que eles estão coletando lá [nas florestas]? Assim como na experimentação animal, isso tem que ter uma regra geral, mas a distribuição de responsabilidade pelo controle sobre se a coisa está sendo feita de acordo com a lei tem que ser distribuída.

FOLHA - Mas a questão da experimentação animal está bem mais avançada, não é?
RAUPP - Sim. Mas nunca se sabe. As coisas mudam de repente. A gente achava, por exemplo, que o Supremo fosse se manifestar muito mais decisivamente em favor da constitucionalidade da Lei de Biossegurança, mas foi pau a pau.

Projeto vai "desconstruir" a cana atrás de energia verde

EDUARDO GERAQUE
DA REPORTAGEM LOCAL FSP

Três programas científicos anunciados ontem darão R$ 173 milhões até 2013 para armar cientistas brasileiros na guerra da bioenergia. Eles se destinam a "desconstruir" geneticamente a cana-de-açúcar, uma planta que é estratégica, mas cujas entranhas ainda não são bem conhecidas pelos cientistas -apesar de um projeto genoma dela já ter sido feito.
Os programas foram lançados na sede da Fapesp (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo). Serão liberados R$ 73 milhões até o fim deste ano e outros R$ 100 milhões entre 2009 e 2013.
Os recursos sairão dos cofres paulista, federal, mineiro e também da iniciativa privada. A gama de assuntos, em todos os casos, é grande. Até o impacto social da cultura da cana, cada vez mais hegemônica, será estudado. "Acredito que teremos projetos também nesse campo, não apenas do lado tecnológico", afirma Carlos Henrique de Brito Cruz, diretor científico da Fapesp.
O programa principal, no entanto, visa soletrar todo o DNA da planta. "Agora, vamos fazer o genoma completo", disse Marie-Anne Van Sluys, do Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo. O projeto genoma anterior, encerrado em 2003 e comemorado pela comunidade científica, na verdade, revelou só as chamadas seqüências expressas da planta (pedaços de genes transcritos em moléculas de RNA).
"A pergunta importante é: Qual a diferença entre a cana e o arroz?", diz Van Sluys. Se for contado apenas o número de genes, tanto a cana quanto o arroz e até mesmo o homem estarão mais ou menos próximos. Todos têm entre 40 mil e 43 mil genes.
"O que faz da cana ser a cana?", pergunta a cientista. A resposta, disse ela, está também no desconhecido, nos 13% dos genes da cana que não foram ainda estudados.
A cana é considerada um grande "frankenstein" genômico porque muitas variedades foram cruzadas entre si.

Biólogos buscam na natureza receita do etanol de celulose

Cientistas vasculham plantas e animais à procura das enzimas necessárias para tornar a tecnologia viável

Herton Escobar

Quando se formou em biologia, 20 anos atrás, Alexandre Rosado não imaginava que um dia daria entrevistas sobre o futuro energético do planeta. Naquela época, o aquecimento global era quase um mito, o preço do petróleo não chegava nem perto dos US$ 100 o barril e o programa de álcool brasileiro parecia sem futuro. Agora, a história é outra.

A “redescoberta” do etanol e a busca por novas fontes de energia renovável a partir de plantas está transformando completamente o cenário científico da indústria de combustíveis. O líquido energético que antes precisava ser extraído de rochas profundas agora é plantado na superfície, colhido, e plantado de novo. Em vez de brocas, sonares e capacetes, os especialistas agora usam pinças, microscópios e jalecos brancos. As plataformas de petróleo viraram colheitadeiras. A geologia cedeu lugar à biologia. E Alexandre Rosado ganhou uma nova função.

Enquanto a Petrobrás anuncia a descoberta de reservas petrolíferas milhares de metros abaixo da superfície, ele e outros biólogos ao redor do mundo vasculham o intestino de peixes, vacas e cupins à procura de micróbios capazes de digerir celulose e produzir os biocombustíveis do futuro. “É um momento muito interessante, a área está super quente”, diz Rosado, professor há dez anos do Instituto de Microbiologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e chefe do Laboratório de Ecologia Microbiana Molecular.

Mais especificamente, os cientistas estão à caça de enzimas com ação celulolítica - ou seja, capazes de quebrar as moléculas longas e duras de celulose em moléculas menores e mais “digeríveis” (do ponto de vista de uma levedura), que possam ser aproveitadas nos processos clássicos de fermentação para produção de etanol. E não há lugar melhor para isso do que o intestino de animais herbívoros, fundos de lagos e outros ambientes exóticos onde matéria vegetal é naturalmente degradada.

A falta dessas enzimas, chamadas celulases, é um dos principais entraves à produção de etanol de celulose. “As enzimas que temos hoje são muito ineficientes e caras”, diz Paulo Arruda, biólogo molecular da empresa Alellyx, de Campinas. “Precisamos digerir mais bagaço com menos enzima. Esse é o gargalo.”

Os especialistas em produzir celulases na natureza são microrganismos. Na UFRJ, os cientistas estudam o arsenal enzimático de micróbios que vivem no intestino de peixes cascudos da mata atlântica. Dentre as centenas de bactérias identificadas, duas novas espécies já foram isoladas e caracterizadas. “São tipos tão diferentes que talvez sejam até gêneros novos”, diz Rosado, que orienta a pesquisa em parceria com a cientista Elba Bon, do Instituto de Química. O trabalho compõe a tese de mestrado do aluno André Castro.

Outro projeto do laboratório é o estudo de comunidades microbianas da água de bromélias - aquelas “piscininhas” que se formam na base das folhas e estão recheadas com microrganismos. Cerca de 500 espécies já foram isoladas e 80%, segundo Rosado, têm ação celulolítica. “A motivação inicial era apenas estudar a biodiversidade microbiana desses ambientes. Quando vimos o potencial que isso tinha para os biocombustíveis, porém, iniciamos a busca por enzimas também”, conta o cientista.

Ele exalta o potencial biotecnológico da biodiversidade brasileira: “Temos reservatórios enormes de genes, enzimas e microrganismos que não são explorados”, diz.

CUPINS

Nos EUA, um dos líderes nessa área é o microbiólogo Jared Leadbetter, do Instituto de Tecnologia da Califórnia (Caltech), que trabalha em parceria com a empresa Verenium. Em 2007, ele e vários cientistas da empresa publicaram na revista Nature Biotechnology uma análise de genes e proteínas de bactérias do intestino de cupins. Os insetos foram coletados na Costa Rica, com autorização do governo e participação de cientistas locais, que também assinam o estudo.

A escolha faz sentido: se o objetivo é digerir biomassa, ninguém sabe fazer isso melhor do que um cupim. O intestino do inseto está recheado de bactérias e outros micróbios que secretam celulases. Os cientistas querem isolar essas enzimas e testá-las na produção de etanol. E depois, quem sabe, isolar os genes responsáveis pelas enzimas e transferi-los para outros microrganismos que possam ser incorporados ao processo produtivo.

“Não há dúvida de que a solução para os biocombustíveis está nos micróbios”, disse Leadbetter ao Estado. “É neles que vamos encontrar o software que precisamos para fazer o etanol de celulose funcionar.”

Entender como funciona esse software genético, porém, não será fácil. O mais provável, diz Leadbetter, é que milhares de genes e enzimas participem do processo. “Todos os resultados indicam que se trata de sistema muito complexo”, diz. A “receita mágica”, portanto, deverá ser um coquetel de enzimas selecionadas de vários organismos e misturadas sob medida para cada tipo de biomassa.

USP pesquisa remédio contra dengue

Estudo em laboratório inibiu a replicação do vírus, o que poderia impedir avanço para forma mais grave da doença

Brás Henrique, RIBEIRÃO PRETO oesp

Uma pesquisa da Universidade de São Paulo (USP), em Ribeirão Preto, traz perspectivas para a criação de um medicamento capaz de controlar a infecção pelo vírus da dengue. O estudo, iniciado há quatro anos, conseguiu inibir a replicação do vírus, protegendo as células contra a infecção.

Ou seja, a metodologia usada não previne a doença, mas poderá servir para controlar a dengue, impedindo a sua progressão para formas mais graves, como o tipo hemorrágico, que pode levar a pessoa à morte. Hoje, para tentar amenizar os sintomas da dengue são usados antitérmicos para diminuir a febre e analgésicos, além da hidratação com soro.

A dengue é uma doença infecciosa febril aguda que provoca também dor de cabeça e no corpo, náuseas e manchas vermelhas na pele. É transmitida pela picada da fêmea do mosquito Aedes aegypti. Somente entre janeiro e abril deste ano foram registrados mais de 230,8 mil casos suspeitos da doença, sendo 1.069 confirmados de dengue hemorrágica, sendo que 77 pacientes morreram. A epidemia com o maior número de casos no País foi a de 2002, quando cerca de 800 mil brasileiros contraíram a doença.

TESTES

O estudo do medicamento, desenvolvido pelo Laboratório de Virologia da Faculdade de Medicina da USP, foi realizado com o sorotipo 2 da doença. A meta é chegar a uma droga antiviral que poderá impedir a progressão da doença para as formas mais graves. Nos próximos passos, a pesquisa será feita com os sorotipos 1, 3 e 4 do vírus e, possivelmente até o final deste ano, iniciar a experiência com macacos.

A bióloga Alessandra Cristina Gomes Ruiz, responsável pela pesquisa e orientada por Benedito Antônio Lopes da Fonseca em trabalho de doutorado, acredita que agora as pesquisas serão mais rápidas, pois já tem a molécula “desenhada” (sintetizada) quimicamente em laboratório. “Demoramos quatro anos para construir esse mecanismo, e isso torna a seqüência do estudo mais rápida”, disse Alessandra.

Essa molécula foi desenhada para três diferentes regiões do genoma viral e clonadas num vetor, para que pudessem ser expressas dentro das células. Na pesquisa, as células usadas foram as hepáticas (devido à importância do fígado na patogênese da doença) e as monocíticas (alvos da infecção pelo vírus da dengue).

Mas, para a aplicação em humanos, ainda são necessários outros estudos. Alessandra diz que, em 2004, houve um primeiro estudo com essa metodologia em humanos para uma doença chamada degeneração macular relacionada à idade (AMD), com resultados promissores.

“Para doenças virais, alguns estudos estão sendo realizados em pacientes com hepatite aguda e com HIV. Para o vírus da dengue, há pouquíssimos estudos”, diz a bióloga. “Assim, nossos resultados são bastante promissores e inéditos no Brasil”, afirma ela.

PREVENÇÃO

No início deste mês, o Instituto Butantã, de São Paulo, anunciou que vai acelerar os ensaios para a primeira vacina contra a dengue. A previsão é iniciar os testes da imunização em humanos já no próximo ano. Com isso, as doses estariam prontas para serem aplicadas em 2010.

Com parceiros internacionais - Instituto de Saúde Pública dos Estados Unidos (NIH, na sigla em inglês) e Fundação Path, chefiada pelo empresário Bill Gates -, o Butantã informou que já foram realizados testes em macacos infectados com a doença e também em humanos, com alguns voluntários.

NÚMEROS

17 Estados
tiveram aumento no número de casos de dengue nos primeiros quatro meses deste ano em relação ao mesmo período de 2007

94,3 mil
casos de dengue foram registrados apenas na cidade do Rio, onde houve a pior epidemia neste ano, entre os meses de janeiro e junho

To thwart disease, apply now

Translational medicine is a key addition to the biomedical research enterprise. Policy-makers and research leaders now must build the infrastructure to take discoveries from the bench to application.

Molecular biology is a victim of its own success. Seemingly overnight, it has changed from a science of one gene, one protein, one molecule, one at a time, to all genes, all proteins, all molecules, all at once. Everything is now 'ome-sized. The generation and exploration of these data has become a massive, all-consuming discipline.

And yet the expected pay-off — the new therapies and diagnostics that will improve human health — has not kept pace. Researchers and funding agencies recognize this inequality and are working on a solution: translational research. The name encompasses the strategies by which the intellectual riches flooding from biomedical discovery can be converted into practical riches from which humanity can benefit. Nature strongly encourages this effort, which is highlighted in a number of articles in this issue (see page 839).

It is clear, however, that the success of translational research requires new experts, infrastructure and incentives. This is perhaps best explained from the perspective of a basic researcher who has a discovery that is ripe for translation. A common and mistaken assumption is that this scientist will have the motivation — and somehow acquire the luck and skill — to make translation happen with little help. In practice, this is often a recipe for failure. The relative handful of scientists who have found applications for their discoveries frequently say they did so despite the system, not because of it.

Team work

Instead, imagine that the researcher enters seamlessly into a team that is ready-made for translation. That team features experts in all aspects of clinical research, including medicine, pharmacology, toxicology, intellectual property, manufacturing, clinical-trial design and regulation. The basic researcher now has the back-up from those who can do the jobs for which he or she is unqualified.

The scientists who have found applications for their discoveries often say they did so despite the system, not because of it.

The team has immediate access to the necessary infrastructure for toxicology testing, for instance, or to facilities that meet 'general manufacturing practice' standards for making compounds for use in human trials. The sole aim of the team is to ensure that the researcher's discovery will help the most people possible — not to ensure that it fetches the best price when it is licensed. And, absolutely crucially, all the team members are rewarded in terms of pay and promotion just as richly as if they had produced a string of publications.

In this ideal world, translational research becomes a welcome and satisfying pursuit for all concerned, rather than a distraction or a burden. It would receive much more than the lip service that it is sometimes afforded on grant applications.

Such an overhaul of infrastructure and reward systems will take commitment and money. For example, the US National Cancer Institute's Rapid Access to Intervention Development programme, which provides such a service (massively oversubscribed), spends between US$2 million and $7 million to take a discovery through to its first clinical trial. The cost of performing those trials is even more. But institution heads and policy-makers should not baulk at the price: it is small compared with the potential benefits of more discoveries being put into practice, and more illness being treated or averted.

Two-way process

Some researchers complain that an emphasis on translation swings the pendulum too far towards applied science at the expense of basic research, but this concern has little foundation. In fact, what is worrying is the extent to which biomedicine in the past few decades has swung so far towards pure science. One attempt to stem that tide is noted in the first of a series of Commentaries on innovation (see page 853). Yes, many of the most successful medical advances came from serendipitous discoveries. But money should also be spent on creating the mechanisms to translate those findings when they are made.

This distinction between basic and applied research dissolves under close scrutiny. Translation is not a one-way progression in which research findings enter a production line and emerge at the end as drugs or diagnostics. The whole process is more fluid: experiments on human tissues and clinical trials can inspire fascinating new questions back at the bench that will, when answered, improve the human experiment in its next iteration (see page 843). That is why efforts at translation should focus on training personnel to be comfortable in this eddy of information as it circulates between the bench and the clinic.

Under the direction of Elias Zerhouni, the US National Institutes of Health is spending several hundred million dollars to set up translational research centres across the United States (see page 840). At this early stage, it's not clear whether this represents a game-changing commitment by the agency and the receiving institutions, or an attempt to mollify tax-payers who want a return on their heavy investment. Many of the aims are the right ones, and anything is better than the current situation in which an individual's publications trump real medical needs. But Zerhouni's successor in the next presidential administration must make it a priority to continue or surpass these efforts. Because translational research is a new and unproven discipline, with no 'how-to' manual, it is also important to evaluate each attempt at translation as the field takes shape.

What would a scientist looking back on a long career be most proud of achieving? For some it might be the solution to a fundamental cellular mystery, such as the way a cell's division is usurped by cancer. Better still might be that solution, and the knowledge that thousands of cancers were no longer dividing because of it.

Nature 453, 823 (12 June 2008) | doi:10.1038/453823a; Published online 11 June 2008

E vamos nessa

RIO DE JANEIRO - A decisão do Supremo sobre pesquisas com embriões mantém a Lei de Biossegurança e está sendo encarada como um passo importante para a ciência. Não serei eu que ficarei à beira do cais do Restelo amaldiçoando as caravelas que partiam com o grande Vasco em busca de novos caminhos para a humanidade.
Mas faço parte daqueles que, como alguns ministros do STF, mesmo votando a favor das pesquisas, fizeram algumas restrições. Nada entendo de genética, mas entendo o pessimismo que não leva a nada, mas sempre acende dentro de nós aquela luzinha vermelha de que alguma coisa pode ser inútil ou dar errado.
Lembro um debate na Câmara Municipal ao tempo em que o Rio era ainda Distrito Federal. Na tribuna, um vereador, Manuel Blasques, dono de uma rede de lojas de ferragens, fazia um discurso sobre não lembro mais o quê. O vereador R. Magalhães Jr., um intelectual, acadêmico, aparteou-o com alguma ferocidade, classificando o orador de "taylorista".
Manuel Blasques estancou. Olhou para cima, para os lados, para dentro de si mesmo, e com voz pausada, educadíssima, respondeu: "Vossa Excelência me chama de alguma coisa que não entendo. Se isso é um elogio, eu agradeço e retribuo. Se é uma ofensa, fique sabendo que isso é a mãe de Vossa Excelência!".
Penso sempre nesta sábia resposta do Manuel Blasques quando não estou muito seguro das coisas -o que é freqüente e, no meu caso, bastante antigo. Penso nos aviões se houvesse lei proibindo as tentativas dos pioneiros. Leonardo foi quase condenado por dissecar corpos para compreender a anatomia que o tornou o maior escultor da história.
Não ficarei como o velho do cais do Restelo, amaldiçoando aquele que colocou uma vela num frágil lenho.
CARLOS HEITOR CONY

Estudos feitos com embrião são só uma "aposta", diz biólogo

Para Stevens Rehen, país tem de seguir tendência mundial de pesquisa em células-tronco, mas sucesso não é certeza

Pesquisadores brasileiros têm de colaborar mais entre si, afirma neurocientista, que critica a "sonegação de informação científica"

EDUARDO GERAQUE
DA REPORTAGEM LOCAL FSP

Com a anuência do Supremo Tribunal Federal, o Brasil pode agora, enfim, "apostar" nos estudos com células-tronco embrionárias. Essa é perspectiva para grupos de pesquisa nacionais de biologia molecular, diz o neurocientista Stevens Rehen, da UFRJ (Universidade Federal do Rio de Janeiro). Ele é um dos dois pesquisadores que tentam, dentro do país, cultivar células-tronco retiradas de embriões humanos.
Não há certeza ainda, porém, de que elas renderão novas terapias. "É uma aposta, mas uma aposta fundamentada. E pode ser que todo mundo dê com os burros n'água daqui a alguns anos", disse o pesquisador à Folha. De acordo com Rehen, depois de o Supremo ter validado a Lei de Biossegurança, o que vem agora chega até a "assustar", por ser muito novo.
"Mas a ciência avança assim. Que bom que podemos apostar nisso. O Brasil sempre fica a reboque, como ocorreu com o Projeto Genoma, quando entramos tarde no processo", diz o cientista, que calcula que o Brasil terá sua linhagem de células próprias em até dois anos.
O fato de as pesquisas com células embrionárias estarem liberadas para embriões congelados antes de 2005 traz um certo alívio, mas está muito longe de resolver o problema. Segundo o cientista carioca, esse material congelado há alguns anos, "falando friamente", não é o ideal. "Não quer dizer que seja impossível [retirar as células desses embriões], mas o desafio passa a ser maior".
Além das complicações intramuros na bancada dos laboratórios, diz Rehen, no campo político o Brasil tem de escolher um modelo estratégico que não desperdice recursos financeiros para gerar os insumos de pesquisa necessários.
"Não precisamos de 50 laboratórios no Brasil produzindo células-tronco embrionárias. Se tivermos um ou dois que gerem linhagens celulares suficientes para pesquisadores de qualquer parte do Brasil está bom", afirma. "Não dá para querer gerar um cultura de célula em cada esquina."
Em paralelo à ação orquestrada do governo, o neurocientista da UFRJ também defende uma postura diferente da própria comunidade científica.

Gente em falta
Para Rehen, os cientistas brasileiros precisam colaborar mais. "Não tem de ter sonegação de informação científica. É o momento de abrirmos as portas do laboratório para que mais pessoas possam trabalhar. Se não houver um esforço coletivo, nada vai avançar", diz.
O número relativamente reduzido de cientistas atualmente no Brasil, apesar de muitos dos biólogos serem bem qualificados, é outro gargalo que precisa ser resolvido, diz o neurocientista. Rehen trabalha especificamente tentando fazer com que o material celular embrionário possa ser diferenciado em neurônios. As células dele vieram dos EUA.
"O mais importante agora, também, é formar mais gente. Nem adianta fazer como a Califórnia, investir até US$ 3 bilhões em projetos de pesquisa, porque não teremos grupos para usar todos esses recursos".
Segundo Rehen, os R$ 21 milhões anunciados pelo governo federal para todos os estudos com células-tronco, inclusive as adultas, é razoável. "A idéia do trabalho em rede é boa porque permite investir com profissionalismo", diz.
Mesmo ainda sem muitos grupos envolvidos diretamente com as células-tronco embrionárias - projetos de ponta existem em locais como a UFRJ, USP (Universidade de São Paulo), Unesp (Universidade Estadual Paulista) e UFRGS (Universidade Federal do Rio Grande do Sul)- o Brasil, segundo Rehen, não pode ser rotulado como atrasado. "Principalmente se formos comparar com todo o hemisfério Sul, com exceção da Austrália", diz.
O atraso em relação aos EUA e a alguns países da Europa, como a Inglaterra, é histórico, afirma o pesquisador.
No Reino Unido, por exemplo, a discussão nos tribunais também está mais avançada. A Corte, lá, acaba de liberar o uso de embriões híbridos, que têm material humano e de vaca. "Aqui nós estamos discutindo coisas anteriores ainda", diz Rehen, que já antecipa uma dor de cabeça legal que pode surgir no futuro para os ministros do STF resolverem.
"Imagine se nessas pesquisas com células reprogramáveis um material de pele se transformar em um espermatozóide. Será possível gerar um filho sem que o pai saiba, ou seja, a partir da pele de alguém."
No caso brasileiro, Rehen não tem dúvida de que o componente religioso e conservador surgiu nos debates do STF pois no imaginário coletivo existe uma ligação entre as células-tronco e o aborto. "Diretamente, não tem nada a ver."
Para resolver isso, diz o cientista da UFRJ, a solução é aumentar a cultura científica da população. "É mais uma questão de formação básica mesmo, que precisa melhorar."

'Nossa saúde depende da biodiversidade'

Aaron Bernstein: Pesquisador de Harvard; Em livro lançado nos EUA recentemente, médico diz que cura de doenças no futuro está ligada à preservação da natureza

Herton Escobar OESP

A cura do câncer pode, sim, estar escondida em alguma planta da Amazônia. Ou da mata atlântica. Ou do cerrado. Ou de qualquer outro ambiente selvagem. Cerca de metade dos medicamentos mais importantes da medicina foram desenvolvidos a partir de moléculas da natureza, e é provável - ou quase certo - que outras serão descobertas no futuro, segundo uma dupla de pesquisadores da Universidade Harvard. Elas podem estar na seiva de uma planta, na pele de um sapo, no veneno de uma aranha ou nas enzimas de uma bactéria. São segredos que só a natureza pode revelar, e que só a pesquisa científica pode desvendar.

“A maioria das drogas que você compra na farmácia não existiria se não tivesse sido inventada pela natureza”, diz o médico Aaron Bernstein, co-autor do livro Sustaining Life: How Human Health Depends on Biodiversity (Sustentando a Vida: Como a Saúde Humana Depende da Biodiversidade, em tradução literal), lançado recentemente nos Estados Unidos pela Oxford University Press.

Assinado também pelo bioquímico Eric Chivian, diretor do Centro para a Saúde e Ambiente Global da Faculdade de Medicina de Harvard, o livro faz uma avaliação sistêmica dos serviços prestados pela biodiversidade em benefício da raça humana, desde os mais fundamentais, como a purificação de água e a polinização de lavouras, até os mais complexos, como a produção de medicamentos.

É um tema que remete diretamente à Convenção da Diversidade Biológica (CDB), acordo internacional que está sendo discutido esta semana em Bonn, na Alemanha. Lançada na Conferência das Nações Unidas sobre Meio Ambiente e Desenvolvimento, em 1992, no Rio de Janeiro (a chamada Rio 92), a CDB tem como objetivo proteger a biodiversidade global, estimular o desenvolvimento sustentável e resguardar a soberania dos países sobre a utilização dos recursos biológicos contidos em seus territórios.

Aaron Bernstein conversou por e-mail com o Estado sobre a importância econômica, ambiental e social da biodiversidade. Leia a seguir os principais trechos da entrevista.

Nanotubos, amianto e câncer

Um chamado de alerta para os riscos da nanotecnologia

A nanotecnologia, ao lado da biotecnologia, é a tecnociência da hora. Engenheiros do mundo todo estão de olho comprido em materiais projetados na escala do bilionésimo de metro (ou milionésimo de milímetro). Sua estrela são os nanotubos de carbono, mas ela foi mais uma vez embaçada pela suspeita de que possa vir a causar câncer.
Nanotubos são folhas enroladas de átomos de carbono arranjados numa geometria de hexágonos encaixados, similar à de uma tela de galinheiro.
Um material leve como plástico, mas resistente como aço. Estudam-se múltiplas aplicações, de veículos para remédios a eletrônica avançada, com mercado potencial de US$ 2 bilhões dentro de 4 a 7 anos.
Há vários tipos de nanotubo. Um dos mais usados tem várias camadas concêntricas (tubos dentro de tubos) e é longo. Em inglês, recebeu como apelido a sigla MWNT (de "multiwalled nanotubes").
Não é de hoje que se investiga a hipótese de que nanomateriais causem dano à saúde. Por conterem partículas diminutas, são mais facilmente assimiláveis por estruturas como células. Para o bem (se forem remédios) ou para o mal (se forem tóxicas).
As fibras de MWNT se assemelham às de amianto, material mineral da natureza vinculado a um tipo de câncer (mesotelioma) no pulmão. Células de defesa do corpo, como os macrófagos, não conseguem tirar da superfície interna do órgão todas as minúsculas fibras de amianto aspiradas. Segue-se eventualmente uma reação inflamatória, que pode dar origem ao tumor.
Dada a semelhança entre fibras de MWNT e de amianto, pesquisadores dos EUA e do Reino Unido decidiram investigá-las. Liderados por Kenneth Donaldson, da Universidade de Edimburgo (Escócia), injetaram fibras longas e curtas tanto de amianto quanto de MWNT na cavidade abdominal de camundongos, que tem uma camada de revestimento (mesotélio) similar à do pulmão.
O trabalho saiu nesta semana na edição online do periódico especializado "Nature Nanotechnology" (www.nature.com/nnano). Constatou-se que os nanotubos longos, assim como as fibras idem de amianto, desencadeiam a reação inflamatória precursora do mesotelioma. Não ficou provado, portanto, que MWNTs causem câncer, mas o resultado recomenda com ênfase que se façam mais pesquisas para avaliar melhor esse risco.
"Ainda não sabemos se os nanotubos de carbono se tornarão aerossóis e serão inalados, ou se, caso de fato alcancem os pulmões, poderão encontrar o caminho até o revestimento sensível mais externo", ressalva Donaldson em comunicado do Projeto sobre Nanotecnologias Emergentes (www.nanotechproject.org). "Mas, se acabarem chegando lá em quantidade suficiente, há uma chance de que algumas pessoas venham a desenvolver câncer -talvez décadas depois de respirar a coisa."
A boa notícia, do ponto de vista da promissora nanotecnologia, é que a reação pré-tumoral não ocorre com fibras MWNT mais curtas, ou curvas.
Para Donaldson, conhecer essas propriedades dos nanotubos facilitará também a pesquisa sobre como evitar seus danos à saúde humana.
"[O artigo] é um chamado de alerta para a nanotecnologia, em geral, e para os nanotubos de carbono, em particular", afirma Andrew Maynard, consultor científico do projeto e co-autor do trabalho. "Não podemos nos permitir não explorar esse material incrível, mas tampouco podemos nos permitir usá-lo erradamente -como fizemos com o amianto."

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MARCELO LEITE é autor de "Promessas do Genoma" (Editora da Unesp, 2007) e de "Brasil, Paisagens Naturais - Espaço, Sociedade e Biodiversidade nos Grandes Biomas Brasileiros" (Editora Ática, 2007). Blog: Ciência em Dia (cienciaemdia.folha.blog.uol.com.br). E-mail: cienciaemdia.folha@uol.com.br

Genômica pessoal chega antes da hora ao mercado

Já é possível comprar pelo correio mapeamentos de DNA de utilidade duvidosa

Há duas classes de serviço, com enormes diferenças no preço e na qualidade; uma sai por cerca de US$ 1.000 e a outra, por US$ 350 mil

MARCELO LEITE
COLUNISTA DA FOLHA

Genômica pessoal, ou medicina personalizada, é o assunto do momento em biotecnologia. Há um ano, não passava de promessa. Agora se tornou objeto de consumo, mas há quem avise que tem gente comprando gato por lebre.
Só existem dois tipos de produto na praça, com uma gama de preço e qualidade similar à que separa uma bicicleta de uma BMW. No primeiro caso, o consumidor pode escolher entre três fornecedores de testes para verificar se tem risco aumentado para no máximo umas 30 "condições" (nem todas são doenças).
A opção mais barata sai na faixa de R$ 1.700 (US$ 1.000). São empresas de comércio eletrônico, como 23andMe, deCODEme e Navigenics. Paga-se com cartão de crédito. O kit para cuspir dentro vem e volta pelo correio.
Todas se limitam a fazer análise de SNPs. É a sigla em inglês de "polimorfismos de nucleotídeo único", um tipo de erro de digitação durante o processo de cópia do DNA durante a evolução das espécies. O genoma de uma pessoa pode ter até 1 milhão de SNPs diferentes do de outra. Cada uma dessas trocas de letras pode ou não estar associada com um risco maior de doença ou... "abobrinhas".
A expressão é de Sergio Pena, geneticista da Universidade Federal de Minas Gerais e dono do laboratório GENE. Ele encomendou uma análise dos próprios SNPs à deCODEme. "Dos SNPs que eles reportam, alguns são "abobrinhas': calvície, intolerância à lactose, identificação de compostos amargos", critica. "Dos SNPs associados com doenças, em apenas dois casos há riscos relativos altos: trombose venosa e doença de Alzheimer. Estes já são conhecidos há anos e já são oferecidos por muitos laboratórios, inclusive o GENE", alerta Pena. Para ele, é "questionável" se o risco para Alzheimer deveria ser comunicado a consumidores sem intermediação médica.
"O impacto de cada variante genética usada nesses testes é muito pequeno", ressalta Marcelo Nóbrega, geneticista da Universidade de Chicago. Ele cita o caso do diabetes, que tem prevalência de 5% na população: "Um aumento de 20% significaria que o risco passa a 6%. Quem vai mudar drasticamente seu estilo de vida porque tem 6% em lugar de 5% de chance de desenvolver diabetes?"

Primeira classe
A opção mais cara de genoma pessoal chega a quase R$ 600 mil. Só há um provedor, a Knome. O slogan da empresa de Cambridge, Massachusetts (EUA), é "Know thyself" (conhece-te a ti mesmo), frase usada como divisa do oráculo de Delfos, na Grécia, séculos atrás. Mas poucos se lembram de uma máxima inscrita no templo de Apolo: nada em excesso.
A Knome oferece transcrever todos os 6 bilhões de caracteres do genoma de seus 20 primeiros clientes por US$ 350 mil (só anunciou dois até agora). Promete mostrar ao cliente suas chances de ser portador das variantes genéticas ligadas a cerca de 2.000 doenças.
A maioria é de síndromes genéticas raras, comos as de Tay-Sachs, Turner e Huntington. A última equivale a uma condenação: após os primeiros sintomas, quase nada se pode fazer para adiar a morte, que vem 10 a 15 anos depois. Muita gente prefere não saber se a terá.
"Não há quase nada que eu não gostaria de saber. Esse é o meu tipo de pessoa", diz Church. "Mesmo quando não há tratamento, você pode querer agir em benefício de sua família, (...) levantar fundos, conscientizar, fazer pesquisa..."
O geneticista de Harvard já soletrou o próprio genoma -por exigência do comitê de ética que analisava o Projeto Genoma Pessoal. O estudo acadêmico prevê seqüenciar 100 mil pessoas (qualquer um pode se inscrever pela internet: www.personalgenomes.org).
"A maioria das coisas que eu gostaria de não conhecer eu já sabia antes de olhar o meu genoma. Eu gostaria de não saber que posso ter doença cardíaca e câncer de pele (por causa da minha pele clara)." A Knome afirma que não foi procurada por nenhum brasileiro, ainda.

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Leia entrevista com George Church no blog Ciência em Dia
http://cienciaemdia.folha.blog.uol.com.br

EUA vão testar terapia de DNA contra a hemofilia

Estudo tem participação da Unicamp e poderá contar com voluntário brasileiro

Nova técnica, que usa vírus alterado para corrigir gene de pacientes, pode trazer uma melhora parcial com duração de alguns anos

EDUARDO GERAQUE
DA REPORTAGEM LOCAL

O primeiro teste em humanos da eficácia de uma terapia de DNA contra a hemofilia começará nos Estados Unidos no mês que vem. O ensaio clínico contra a doença genética, que deve iniciar com nove pacientes, tem a colaboração da Unicamp (Universidade Estadual de Campinas) e poderá contar com voluntários brasileiros.
A técnica, desenvolvida pela Escola de Medicina da Universidade da Pensilvânia, já passou em testes de segurança. O método consiste em "dar uma cópia sadia do gene defeituoso [para o organismo]", disse à Folha o brasileiro Valder Arruda, que há uma década trocou a Unicamp pelos EUA.
Nos portadores de hemofilia tipo B -a variedade contra a qual a nova terapia de DNA foi criada-, uma mutação impede a produção do "fator 9", uma proteína fundamental para a coagulação sangüínea. O gene que a codifica é o alvo de ataque da nova terapia.
A ausência do fator 9 é que ocasiona, em diferentes níveis, os problemas típicos da doença. O hemofílico grave pode ter complicações hemorrágicas que iniciam com um simples sangramento na gengiva, por exemplo. Estima-se que uma de cada 30 mil pessoas do sexo masculino em todo o mundo seja portadora dessa variedade de hemofilia.

Crise no transporte
Para criar a nova técnica, os pesquisadores tiveram que superar um dos maiores desafios enfrentados pelas terapias gênicas experimentais: levar o gene sem defeito até o alvo.
A estratégia usada por Arruda e colaboradores, como mostrou a primeira fase do estudo, é segura. Mas só agora, nos novos testes, é que ela será testada em relação à sua eficiência.
"Nós usamos o adenovírus associado [um vírus que não causa doença em humanos] como vetor", afirma o médico brasileiro. Segundo Arruda, essa ferramenta é o que levará a cópia do gene sadio para dentro do organismo. "Esse vírus é inócuo para os seres humanos. Ele tem um poder contaminante tosco", diz o pesquisador.
Por meio de engenharia genética, o material sintético capaz de imitar o gene humano e produzir o fator 9 é montado dentro do vírus, o chamado "vetor", que será depois injetado. O próprio processo de reprodução do vírus é que entrega para as células os novos genes. Se tudo der certo, as células então começam a trabalhar sem a disfunção que os hemofílicos herdam de seus pais.
A hemofilia é bastante rara no sexo feminino exatamente pela sua característica genética. Os tipos mais comuns da doença (A e B) são ligados ao cromossomo X, de uma forma recessiva. Uma menina nasce incapaz de produzir fator 9 apenas se ela tiver um pai hemofílico e uma mãe portadora do mesmo problema. Muitas mulheres têm a disfunção genética, mas sem sintomas.

Efeito limitado
No caso do estudo em curso nos Estados Unidos, diz Arruda, a primeira fase dos testes, entre outras contribuições, serviu para que a dose da terapia fosse calibrada. Agora, os nove pacientes serão testados com novas doses. Cada conjunto de três pessoas vai receber quantidades diferentes. Os cientistas esperam que os níveis de fator 9 aumentem em todos eles.
Mas há outro problema pendente. Na primeira fase dos testes, o sistema imune de um paciente teve reação adversa ao vírus. "Por isso, agora aplicaremos um imunossupressor nos primeiros meses da pesquisa."
Com base em resultados preliminares, os pesquisadores estimam que a melhora obtida com esse primeiro modelo de terapia gênica será parcial e terá uma duração limitada a alguns anos. A palavra cura ainda não chega a ser mencionada.