Paulistas buscam gene oculto em tumor

Novo instituto estudará regiões do DNA que antes eram tidas como irrelevantes, mas podem estar por trás de doença

Estudo genético feito por novo centro de pesquisa paulista visa criar testes prognósticos para cânceres de próstata e de mama

Caio Guatelli - 16.mai.2007/Folha Imagem

O pesquisador Sergio Verjovski em seu laboratório na USP

EDUARDO GERAQUE
DA REPORTAGEM LOCAL FOLHA

As diferenças que o DNA tem de uma pessoa para a outra podem ajudar a entender melhoro o surgimento do câncer. Com base nessa premissa, e munidos de uma supermáquina, cientistas brasileiros começam a buscar um "perfil genético" dos cânceres de próstata e de mama.
Durante a próxima década, no mínimo, Sergio Verjovski-Almeida, do Instituto de Química da USP (Universidade de São Paulo) estará reunido a Ricardo Brentani e Luis Paulo Kowalski (ambos do Hospital A.C. Camargo), além de vários colaboradores, no Incito (Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Oncogenômica), para pesquisar o assunto. O centro de pesquisa é uma das 101 novas instituições criadas na semana passada.
"Nós já sabemos que os genes "não-codificadores" de proteínas são bastante específicos para determinados tecidos", disse Verjovski-Almeida à Folha.
Em palavras não-técnicas, isso significa que aquilo que era considerado lixo genético cinco anos atrás (pedaços de DNA que não participam da formação das proteínas), hoje é tido como importante para a regulação das atividades biológicas e podem sinalizar o grau de agressividade de um câncer.
Pesquisas feitas anteriormente na USP já demonstraram que em 74% de todos os genes humanos existe algum trecho de "DNA-lixo" útil. "Eles passam alguma mensagem que pode desligar ou ligar determinadas vias bioquímicas [processos biológicos]", afirma Verjovski-Almeida.
O grupo do Incito, com base nesses dados gerados nos últimos anos sobre a importância do DNA-lixo, vai vasculhar as regiões não-codificadoras de proteína do genoma humano justamente para achar quais delas regulam os cânceres de próstata e de mama.

Prognóstico
"Ao todo, vamos estudar a amostra de 400 pacientes que já desenvolveram a doença na próstata", diz o bioquímico da USP. Os tumores de próstata foram todos coletados no Hospital A.C. Camargo. Os de mama (mais 400) são de um hospital dos Açores, Portugal.
De acordo com Verjovski-Almeida, será possível, no fim do projeto, que deve durar pelo menos três anos, ter um perfil genético dos tumores estudados. Além dos genes já conhecidos envolvidos com a doença, os cientistas tentarão saber quais trechos do DNA-lixo participam da regulação dos dois tipos de câncer. "Teremos então um teste prognóstico", diz.
No caso de quem já desenvolveu a doença, o perfil genético pode servir para os médicos saberem não apenas o risco de a doença voltar, mas com qual grau de agressividade. "Será possível decidir qual tipo de tratamento é mais indicado."
Conhecer o DNA não-codificante é estudar "uma fração maior do universo", diz Verjovski-Almeida. O Incito será bancado por verbas do MCT (Ministério de Ciência e Tecnologia), que promete cobrar com rigor os resultados das pesquisas. O instituto também avaliará amostras de famílias com câncer hereditário. "Também neste caso vamos atrás da variabilidade, das alterações no número de cópias de genes", diz o cientista da USP.
Após descartar o fato de que os tumores apareceram em uma mesma família por causa de uma mutação já conhecida, os cientistas vão atrás de regiões de DNA que não-codificam proteínas mas que sejam suspeitas de controlar os tumores. As pessoas analisadas serão aquelas que não apresentam as mutações mais comuns associadas ao câncer de mama, mas que desenvolveram a doença.
No futuro, a existência de perfis genéticos de certos tipos de câncer poderá ajudar todas as pessoas. "A idéia é que os perfis possam serem usados em testes no próprio SUS", afirma o pesquisador da USP.

Supermáquina lê milhões de "letras" de DNA em horas

DA REPORTAGEM LOCAL

Uma máquina ultra-rápida de seqüenciamento genético -uma das duas que existem em instituições públicas no país- opera a todo vapor desde segunda-feira no Instituto de Química da USP (Universidade de São Paulo).
Avaliado em R$ 1,4 milhão, o equipamento permite que 1,2 milhão de seqüências de DNA sejam analisadas em dez horas. Segundo os pesquisadores, essa tecnologia é essencial para obter bons resultados nos trabalhos -e aproveitar melhor o talento de bons cientistas.
"Sete anos atrás, no projeto genoma do câncer, foram necessários dois anos, 35 laboratórios e US$ 12 milhões para fazer o mesmo trabalho", afirma Sergio Verjovski-Almeida, que na semana passada mostrou, com vibração, seu novo laboratório à reportagem da Folha. "O custo de uma rodada de 10 horas, hoje, está em US$ 13 mil", diz o pesquisador da USP.
No novo CATG (Centro Avançado de Tecnologias em Genômica) não são apenas amostras de tumores que serão processadas nos próximos meses. Uma máquina desse porte pode fazer muito mais. Segundo Verjovski-Almeida, outros três projetos serão desenvolvidos em paralelo ao estudo dos perfis genéticos do câncer.
Haverá a análise de 8 milhões de seqüências de DNA de cana-de-açúcar, que buscará trechos de interesse agronômico do genoma da planta. Também serão estudadas 4 milhões de seqüências genéticas do parasitas humanos Schistosoma mansoni (causador da esquistossomose) e Leishmania braziliensis (leishmaniose).
Nos dois últimos casos, o objetivo dos grupos de pesquisa é obter novas informações genéticas que possam ajudar no controle das doenças causadas por esses patógenos. (EG)

Proteína luminosa dá Nobel de Química a biólogos dos EUA

Extraída de água-viva, a GFP virou uma das ferramentas mais úteis da biologia, permitindo ver a atividade de genes

Para comitê do prêmio, descoberta de trio teve impacto comparável ao da invenção do microscópio sobre o avanço da ciência

Sam Yeh/France Presse

Peixes transgênicos fluorescentes foram feitos com inserção de gene que produz a proteína GFP

CLAUDIO ANGELO
EDITOR DE CIÊNCIA
RAFAEL GARCIA
DA REPORTAGEM LOCAL

O Prêmio Nobel de Química de 2008 foi concedido ontem a uma idéia literalmente brilhante. Seus ganhadores são três cientistas dos EUA que transformaram uma água-viva esmagada na ferramenta de escolha de dez em cada dez laboratórios de biologia molecular -uma proteína fluorescente que revolucionou o estudo dos genes e das células.
O japonês Osamu Shimomura, pesquisador aposentado do Laboratório de Biologia Marinha, em Woods Hole, e os americanos Martin Chalfie, da Universidade Columbia (Nova York) e Roger Tsien, da Universidade da Califórnia em San Diego, compartilharão o prêmio de 10 milhões de coroas suecas (cerca de US$ 1,4 milhão) e a glória por terem descoberto e aplicado à biologia a GFP, sigla em inglês para proteína verde fluorescente.
Só mesmo dinheiro e glória, porque a gratidão eterna dos biólogos eles já tinham: afinal, o uso da GFP como sinalizador molecular, que tem a capacidade de iluminar só as células escolhidas, permitiu enxergar processos dentro do organismo que até então eram invisíveis.
Graças à GFP, os cientistas conseguem hoje ver onde e quando no organismo um gene ou um conjunto de genes se ativa; conseguem iluminar o crescimento de um tumor; acompanhar a migração de células individuais num embrião em desenvolvimento; e enxergar até mesmo processos que ocorrem dentro da célula, para ajudar no desenvolvimento de drogas.
O uso da proteína fluorescente ultrapassou até mesmo os laboratórios de biologia. Invadiu o mundo dos bichos de estimação, com a produção de peixes de aquário transgênicos brilhantes, e as artes plásticas, com a criação, no começo do século, de uma coelha verde fluorescente, Alba, pelo artista brasileiro Eduardo Kac.
O comitê do Nobel comparou o feito do trio à invenção do microscópio, no século 17, pela dimensão do novo universo que se abriu. Shimomura, porém, afirma que não imaginava que seu trabalho ganharia tanta projeção, quando conseguiu isolar a GFP de águas-vivas. Em 1962, ele publicou um trabalho revelando que a proteína emitia um forte brilho verde quando submetida à luz ultravioleta.
Quem deu o salto conceitual, porém, foi Chalfie, que em 1992 inventou uma maneira de ligar o gene da proteína a genes específicos de outros organismos. Amostras de tecido e animais geneticamente alterados poderiam ser usados para estudar fenômenos escolhidos a dedo.
Se o gene escolhido para observação produzisse uma proteína ligada ao câncer, por exemplo, era possível ver onde e quando ela surgia no organismo de uma cobaia. Uma idéia tão versátil não levou muito tempo para se tornar uma ferramenta popular em toda a biologia celular e molecular.

Cores bonitas
A técnica se tornou ainda mais poderosa quando Tsien, 56, elaborou em 1996 uma maneira de ampliar a paleta de cores de proteínas usadas na técnica. Além do verde surgiram proteínas azuis, depois vermelhas, e outros cientistas estenderam a técnica para todas outras tonalidades. Uma técnica nova chamada "brainbow" já usa todas as cores do arco-íris para diferenciar neurônios.
Tsien diz que ainda não teve tempo de pensar sobre o impacto do Nobel em sua vida. "Fundamentalmente, não sou mais esperto hoje do que eu era ontem", disse o cientista, que confessa ter sido atraído pelo lado lúdico da GFP. "Eu gosto de cores bonitas, e essa era uma boa oportunidade."
"Merecidíssimo", diz o biólogo brasileiro Alysson Muotri, da Universidade da Califórnia em San Diego. Ele mesmo recorreu à GFP para iluminar genes saltadores no cérebro de mamíferos, em 2005, e usa a proteína no dia-a-dia.
"A visualização é tão importante quanto a descoberta dos fenômenos biológicos." Muotri, que por pouco não foi trabalhar com Chalfie em Columbia ("Ele queria muito que eu fosse para Nova York") , cita o exemplo da estrutura do DNA, elucidada por Francis Crick e James Watson em 1953 -usando imagens de raio-X. "Só se acreditou na teoria quando montaram um modelo onde todos "viram" o que estava acontecendo."

Grupo transforma pele humana em neurônios

Tecido nervoso ganha potencial de células-tronco

IGOR ZOLNERKEVIC
COLABORAÇÃO PARA A FOLHA

Um grupo de pesquisadores dos EUA conseguiu alterar células extraídas da pele de uma mulher de 82 anos sofrendo de uma doença nervosa degenerativa e conseguiram transformá-las em células capazes de se transformarem virtualmente em qualquer tipo de órgão do corpo. Em outras palavras, ganharam os poderes das células-tronco pluripotentes, normalmente obtidas a partir da destruição de embriões.
O método usado na pesquisa, descrita hoje na revista "Science", existe desde o ano passado, quando um grupo liderado pelo japonês Shinya Yamanaka criou as chamadas iPS (células-tronco de pluripotência induzida). O novo estudo, porém, mostra pela primeira vez que é possível aplicá-lo a células de pessoas doentes, portadoras de ELA (esclerose lateral amiotrófica), mal que destrói o sistema nervoso progressivamente.
O sucesso do experimento ainda não pode ser traduzido em terapia -os neurônios não foram reimplantados nas pacientes-, mas cria uma ferramenta inédita para estudo da doença em laboratório.
O estudo começou com a equipe de Christopher Henderson, da Universidade Columbia, de Nova York, extraindo células de duas irmãs, de 89 e 82 anos, portadoras de ELA.
Em 90% dos casos, a doença mata rapidamente as células que transmitem impulsos nervosos da coluna vertebral para os músculos, os neurônios motores. A maioria das vítimas morre em até cinco anos.
O segunda etapa foi cumprida por Kevin Eggan, da Universidade Harvard, que modificou geneticamente as células de pele das pacientes usando um vírus para enxertar quatro genes especiais dentro do núcleo celular, criando então as células iPS. Em seguida, mergulhou algumas delas numa solução de moléculas que as fez adotar características neuromotoras.
Ao contrário da forma comum de ELA, que tem origem em interações complexas entre genes e ambiente, a variedade da doença que aflige as pacientes do estudo tem causa simples, atribuída a um gene. Assim, cientistas esperam que a ELA se manifeste nas células neuromotoras criadas em laboratório para estudá-las melhor.
Pela primeira vez, seremos capazes de observar células com ELA ao microscópio e ver como elas morrem", disse Valerie Estess, diretora do Projeto ALS (sigla da ELA, em inglês), que financiou parte da pesquisa. Observar em detalhes a degeneração pode sugerir novos métodos para tratar a ELA.
Os pesquisadores, entretanto, ainda não viram nada nas amostras de células. "Não sabemos ainda se elas vão se degenerar", disse Henderson.
O objetivo a longo prazo da pesquisa é descobrir um jeito de corrigir os defeitos das células neuromotoras produzidas a partir das iPS e transplantá-las para os pacientes.
Há ainda o desafio de encontrar outra maneira de tornar as células pluripotentes. O vírus usado para criar as iPS, bem como um dos genes que faz esse serviço, podem provocam câncer. Além disso, ninguém sabe como consertar as células neuromotoras sofrendo de ELA.
Os autores do estudo afirmam que não podem abrir mão da destruição de embriões para obter células, criticada por católicos. "É essencial continuar a trabalhar com células-tronco embrionárias; elas permanecem como o padrão de ouro das células-tronco", disse Eggan.

Induced Pluripotent Stem Cells Generated from Patients with ALS Can Be Differentiated into Motor Neurons (Science)

Grupo identifica gatilho da dengue hemorrágica

Dado pode ajudar no combate de outras doenças

DA REDAÇÃO FSP

Uma descoberta de pesquisadores de Taiwan pode ajudar a combater a dengue e outros tipos semelhantes de vírus, como a febre do Nilo Ocidental e a encefalite japonesa.
Cientistas da Universidade Nacional Yan-Ming (Taiwan) identificaram uma molécula, chamada CLEC5A, que ao interagir com o vírus da dengue em camundongos ocasiona a febre hemorrágica -versão mais letal da doença. Os pesquisadores descobriram que o vírus da dengue "seqüestra" essa molécula das células imunológicas, o que desencadeia uma liberação em massa de citocinas -que são poderosos agentes inflamatórios. Os cientistas já sabem que são eles que causam a inflamação na dengue.
A pesquisa, publicada na revista "Nature", demorou três anos para ser concluída e foi realizada em animais. Os cientistas notaram que, quando a interação do vírus e da molécula é bloqueada com anticorpos, é possível evitar a inflamação sem prejudicar a resposta imunológica do organismo. Além disso, a medida permitiu que 50% das cobaias se livrassem do vírus completamente.
A dengue infecta pelo menos 50 milhões de pessoas por ano em mais de cem países e é uma grande preocupação no Brasil.
Ainda é preciso que esse tratamento passe por diversos procedimentos de validação antes de poder ser aplicado em humanos. Os pesquisadores acreditam que deve levar entre três e cinco anos para o método entrar em teste clínico.
Há quatro tipos de vírus da dengue. Normalmente, as pessoas infectadas pela primeira vez pelo vírus (qualquer um dos tipos) têm a versão mais "leve" da doença. Já no segundo contato com a dengue, há aumento do risco de o paciente desenvolver a versão hemorrágica.
O mecanismo desse tipo mais grave de desenvolvimento da doença ainda não é claro. Pesquisas recentes, por exemplo, mostram que a dengue hemorrágica também ocorre em pacientes infectados pela primeira vez.
Os pesquisadores afirmam que o maior obstáculo atualmente para o tratamento de muitas infecções virais agudas é saber como controlar a inflamação sem atenuar a imunidade contra o vírus.

Sintomas
No Brasil, são observados usualmente três tipos de vírus. Um estudo feito por pesquisadores no Estado do Amazonas, no entanto, mostrou que a dengue tipo 4 voltou ao Brasil, mais de duas décadas após ser registrada em Roraima, em 1982.
O Ministério da Saúde, porém, nega que tenham havido casos recentes.
Os sintomas da dengue clássica são dores de cabeça, cansaço, dor muscular e nas articulações, indisposição, enjôos, vômitos, manchas vermelhas na pele e dor abdominal. Eles duram até uma semana.
Já a dengue hemorrágica inicialmente se assemelha à dengue clássica, mas depois do terceiro ou quarto dia de evolução da doença podem surgir hemorragias, dores abdominais intensas, dificuldade respiratória -que podem levar à morte.

CLEC5A is critical for dengue-virus-induced lethal disease

Szu-Ting Chen¹, Yi-Ling Lin^2,3, Ming-Ting Huang¹, Ming-Fang Wu¹, Shih-Chin Cheng¹, Huan-Yao Lei⁴, Chien-Kuo Lee⁵, Tzyy-Wen Chiou⁶, Chi-Huey Wong³ & Shie-Liang Hsieh^1,3,7

1. Department and Institute of Microbiology and Immunology, National Yang-Ming University, Taipei 112, Taiwan

Nature , | doi:10.1038/nature07013; Received 29 February 2008; Accepted 18 April 2008; Published online 21 May 2008

Abstract

Dengue haemorrhagic fever and dengue shock syndrome, the most severe responses to dengue virus (DV) infection, are characterized by plasma leakage (due to increased vascular permeability) and low platelet counts^{1, 2}. CLEC5A (C-type lectin domain family 5, member A; also known as myeloid DAP12-associating lectin (MDL-1))³ contains a C-type lectin-like fold similar to the natural-killer T-cell C-type lectin domains and associates with a 12-kDa DNAX-activating protein (DAP12)⁴ on myeloid cells. Here we show that CLEC5A interacts with the dengue virion directly and thereby brings about DAP12 phosphorylation. The CLEC5A–DV interaction does not result in viral entry but stimulates the release of proinflammatory cytokines. Blockade of CLEC5A–DV interaction suppresses the secretion of proinflammatory cytokines without affecting the release of interferon-, supporting the notion that CLEC5A acts as a signalling receptor for proinflammatory cytokine release. Moreover, anti-CLEC5A monoclonal antibodies inhibit DV-induced plasma leakage, as well as subcutaneous and vital-organ haemorrhaging, and reduce the mortality of DV infection by about 50% in STAT1-deficient mice. Our observation that blockade of CLEC5A-mediated signalling attenuates the production of proinflammatory cytokines by macrophages infected with DV (either alone or complexed with an enhancing antibody) offers a promising strategy for alleviating tissue damage and increasing the survival of patients suffering from dengue haemorrhagic fever and dengue shock syndrome, and possibly even other virus-induced inflammatory diseases.

Número de células de gordura é fixo

O número de adipócitos (células que armazenam gordura) é definido durante a infância e permanece constante durante o resto da vida, com uma renovação celular de 10% ao ano, mostra estudo publicado na versão eletrônica da revista "Nature".
O trabalho dirigido por Kirsty Spalding, do Instituto Karolinska de Estocolmo (Suécia), estabeleceu que os principais fatores para a obesidade são os números de adipócitos e as suas quantidades.
"O número total de células de gordura no corpo é estável. A produção de novas depende do desaparição de outras", disse Peter Arner, outro participante da pesquisa.
Como apenas 10% das crianças com peso normal viram obesas, segundo as estatísticas, parte da explicação disso pode vir dos resultados de agora.
Outra implicação do trabalho é ajudar a explicar o efeito sanfona. Pessoas que perdem muito peso na idade adulta só reduzem a massa de células, que voltam a ser repostas rapidamente depois pelo corpo.

Fat cell numbers stay constant through adult life

Even serious weight loss doesn't reduce your overall number of fat-holding cells.

Michael Hopkin

The number of fat cells in your body remains constant throughout your adult life, a new study has found. The discovery suggests that the process of weight gain may be fundamentally different in adults and in children.

Adults who gain or lose weight may do so through changes in the size of the fat cells, also called adipocytes, that constitute fatty deposits in the body. Children, on the other hand, may put on extra fat by increasing the overall number of these cells in the body.

This may mean that people who got fat during childhood may find it more difficult to shift the weight later in life, compared to those who piled on the pounds as adults, suggests Kirsty Spalding of the Karolinska Institute in Stockholm, Sweden, who led the new research.

Although the number of fat cells remains constant in adulthood, Spalding and her team found that it is not the same cells persisting for ever. There is a dynamic process of cell death and replenishment.

Fat by numbers

Spalding and her team took biopsies of belly fat from 687 people, both lean and obese, and recorded the number and size of fat cells, as well as the subjects' age, sex and body mass index. Combined with previous similar data from children, they showed that the average number of fat cells rises until the age of about 20, and then remains relatively constant, and is closely linked with body mass index.

The researchers also measured 20 people who were obese and had 'stomach stapling' surgery to reduce food intake. When Spalding and her team measured these volunteers again two years after the procedure, they found no reduction in fat-cell number: the subjects still had over 80 billion individual fat cells in their bodies, Spalding and her colleagues calculate. This despite losing an average of 18% of their body weight. It was the volume of each individual fat cell that was reduced, rather than the number, they report in Nature ¹.

Nevertheless, fat cells are constantly dying and being replaced, even in adults, Spalding and her team found. They determined this by studying fat extracted during liposuction procedures from 35 people who had lived through the period of Cold War atomic bomb testing, from 1955–63, when the atmosphere was briefly more radioactive than normal. Food grown and eaten during this period had elevated levels of an isotope called carbon-14.

Fewer fat cells showed a heavy dose of carbon-14 than might be expected if these cells were never replenished, the team reports. This shows that the cells have been subject to turnover in the intervening decades.

Cutting down

If cell biologists can work out exactly how this cell replenishment is regulated, it might be possible to design drugs to interfere with this process — potentially helping people to keep weight off once they have lost it.

Spalding says that such a treatment would best be given only after patients have undergone serious weight-loss therapies such as gastric surgery. "You need to be really cautious about applying this," she warns.

"It would be very dangerous to give people these drugs while they're still obese," Spalding adds. Cutting the number of fat cells while people still have a high fat volume would place extra strain on the fat cells that are left over, leading to metabolic complications such as diabetes, she explains.

"I don't think it's going to be as simple as 'take a pill, lose weight, problem solved'," Spalding adds.

Perhaps most important, Spalding says, is the confirmation that fat cells can proliferate in childhood, although not in adulthood. The factors behind this are likely to be both genetic and dietary, she says.

So although obesity tends to run in families, avoiding getting fat at a young age will help to establish a healthy number of fat cells for life. "The best take-home message is for people with kids to ensure they have a healthy lifestyle," Spalding says.

Estudo explica as bases genéticas da esquizofrenia

Causa da doença está em genes repetidos e apagados, não em mutações simples

Pesquisa americana explica por que genes causadores da doença nunca foram achados e aponta caminho para a busca de terapias

RAFAEL GARCIA
DA REPORTAGEM LOCAL FSP

A esquizofrenia é um transtorno mental de influência genética extremamente forte: alguém com um irmão gêmeo univitelino esquizofrênico tem 50% de probabilidade de ter a doença também. Em mais de uma década de pesquisas, porém, geneticistas conseguiram pouco avanço no entendimento da doença. Um estudo publicado hoje na revista "Science" ajuda a explicar por quê.
Durante anos os cientistas procuraram variações genéticas simples -"letras" alteradas no DNA- que fossem comuns entre os portadores da doença. Pesquisadores da Universidade de Washington e do Laboratório de Cold Spring Harbor, ambos nos EUA, porém, mostram agora que o buraco pode ser mais embaixo -e maior.
Os cientistas chegaram ao resultado comparando o genoma de 150 esquizofrênicos com o de 268 pessoas sadias. O trabalho indica que a esquizofrenia pode ser causada por uma grande variedade de mutações, mas em outra escala: em vez de "letras" trocadas, "páginas" e "capítulos" inteiros do DNA que desaparecem ou são duplicados ajudam a explicar a doença.
Trocando em miúdos, o trabalho significa que uma mutação que desencadeie esquizofrenia em uma pessoa pode não causá-la em outra- depende do quanto o gene mutante foi copiado ou apagado. Isso é apenas o início, de certa forma, do entendimento de como essa doença complexa funciona. Mas a descoberta ajuda a chegar à lista de quais genes influenciam a doença, o que pode apontar um caminho para novas drogas contra o distúrbio.

Via de ataque
"Muitos desse genes se aglomeram em vias [conjuntos de genes ativados em seqüência] relacionados com o desenvolvimento cerebral", disse à Folha Jon McClellan, de Washington, um dos líderes do estudo. "Portanto, apesar de cada mutação e cada gene que causam a doença serem diferentes em cada pessoa, tratamentos podem ser desenvolvidos alvejando as vias envolvidas."
Diagnosticada por sintomas como alucinações, pensamentos confusos e emoções distorcidas, a esquizofrenia provoca enorme desgaste emocional e físico em seus portadores. Paranóias e devaneios são comuns nessas pessoas. Cerca de 1% da população global desenvolve a doença em algum grau.
Os mecanismos cerebrais da doença são parcialmente conhecidos e parecem envolver um comportamento anormal da dopamina (molécula que transmite impulsos nervosos) em áreas do cérebro ligadas ao raciocínio. Saber que as mutações que predispõem à doença atuam no desenvolvimento cerebral, porém, é fundamental.
"Isso sugere que há um componente genético forte", diz McClellan. "Contudo, mutações podem ocorrer em função da exposição a certos ambientes, então fatores ambientais ainda podem ter um papel, mesmo que a causa fundamental seja mais genética."
Apesar do avanço, um teste de DNA para o risco de esquizofrenia -semelhante aos que existem para certos tipos de câncer- ainda é uma realidade muito distante, diz o cientista, dada a natureza estatística do trabalho. "Não podemos provar que qualquer mutação tenha causado a doença."
Segundo Emmanuel Dias Neto, geneticista da USP que também estuda a esquizofrenia, o trabalho na "Science" ajuda a explicar por que nenhum grupo até agora tinha encontrado algo como um "gene da esquizofrenia". "Às vezes um grupo estuda um gene e diz que ele está envolvido, depois vem outro grupo diz que não encontrou nada", afirma. "Esse estudo agora ajuda a explicar essa discrepância dos dados e revela que há um grau de dificuldade imenso no processo."

Rare Structural Variants Disrupt Multiple Genes in Neurodevelopmental Pathways in Schizophrenia

Tom Walsh et al. Published Online March 27, 2008
Science DOI: 10.1126/science.1155174

Schizophrenia is a devastating neurodevelopmental disorder whose genetic influences remain elusive. We hypothesize that individually rare structural variants contribute to the illness. Microdeletions and microduplications >100 kb were identified by microarray comparative genomic hybridization (CGH) of genomic DNA from 150 individuals with schizophrenia and 268 ancestry-matched controls. All variants were validated by high-resolution platforms. Novel deletions and duplications of genes were present in 5% of controls versus 15% of cases (P = 0.0008) and 20% of young onset cases (P = 0.0001). The association was independently replicated in patients with childhood-onset schizophrenia compared to their parents (P = 0.03). Mutations in cases disrupted genes disproportionately from signaling networks controlling neurodevelopment, including neuregulin and glutamate pathways. These results suggest that multiple, individually rare mutations impacting genes in neurodevelopmental pathways contribute to schizophrenia.

Gene "mafioso" controla câncer de mama

Japoneses radicados nos EUA descobrem um segmento de DNA que coordena a função de outros mil genes tumorais

Pesquisadores afirmam que mecanismo tem papel no surgimento da metástase; desligamento de gene pode resultar em tratamento

NIST	Células de tumor de mama que apresentam gene defeituoso

RICARDO BONALUME NETO
DA REPORTAGEM LOCAL

Não é sempre que um chefão da máfia ou do narcotráfico é preso ou leva uma bomba na cabeça. O mesmo acontece com genes ligados a doenças: nem sempre se consegue provar a sua culpa. Uma equipe de pesquisadores nos EUA identificou agora um gene capaz de controlar outros mil genes como se fosse um líder de gangue, e com isso promover o crescimento dos tumores de mama.
Mais grave ainda, o gene "mafioso", o SATB1, tem papel ativo na formação de outros focos de câncer no organismo -o processo chamado metástase, que é a causa de morte mais comum em pacientes da doença.
O estudo foi liderado pelos casal de pesquisadores Terumi Kohwi-Shigematsu e Yoshinori Kohwi, do Laboratório Law- rence Berkeley, da Universidade da Califórnia em Berkeley.
A descoberta pode servir tanto para criar diagnósticos mais precoces e precisos quanto para uma eventual terapia. "O SATB1 pode ser útil como alvo terapêutico na doença de mama com metástase", escrevem os autores em artigo na edição de hoje da revista "Nature".
Os cientistas também demonstraram em experimentos com camundongos que, depois de inativado o gene, também termina a proliferação alucinada das células tumorais.
O SATB1 e a proteína que ele codifica têm um papel normal num organismo sadio. Ele é uma espécie de "organizador" de outros genes, mas pode voltar esse talento para o "crime" e causar tumores agressivos que crescem e se espalham.
"Depois que o chefe do crime é retirado do contato com sua gangue -as células de mama tumorais-, essa comunidade retorna a ser uma comunidade sadia, não tendo mais a habilidade de se engajar em crime. Por isso é extremamente importante alvejar o SATB1", disse Kohwi-Shigematsu à Folha.
Segundo a pesquisadora, uma vez reprimido o gene, o câncer perde seu potencial de agressividade. "Mas é importante que o SATB1 seja mantido assim a longo prazo, para evitar que as células cancerosas voltem a se espalhar", afirmou.
O SATB1 é necessário quando células T do sistema imunológico (de defesa do organismo) são ativadas para produzir citocinas, substâncias que promovem a produção de anticorpos por outras células de defesa, as células B. Se o SATB1 for retirado de células T sadias, os pacientes sofrem problemas na sua reação imunológica.
"Só que nós descobrimos, inesperadamente, que ele se expressa em um subconjunto de células cancerosas e essas células ganham atividade de metástase. O SATB1 é, de fato, determinante para a metástase do câncer de mama", diz a cientista nascida no Japão.
Essa descoberta também modifica a maneira pela qual os cientistas compreendem a metástase, um processo de várias fases, desde a invasão das células tumorais em tecidos adjacentes até sua ida para a circulação e criação de um novo foco em outra parte do corpo.
Em geral, acreditava-se que as células metastáticas seriam raras e surgiriam em estágios finais da progressão do tumor a partir de mudanças genéticas. A novidade agora foi mostrar que há células em alguns tumores primários que já são predispostas à metástase e que a proteína SATB1 tem papel nisso.

SATB1 reprogrammes gene expression to promote breast tumour growth and metastasis

Hye-Jung Han¹, Jose Russo², Yoshinori Kohwi^1,3 & Terumi Kohwi-Shigematsu^1,3
Mechanisms underlying global changes in gene expression during tumour progression are poorly understood. SATB1 is a genome organizer that tethers multiple genomic loci and recruits chromatin-remodelling enzymes to regulate chromatin structure and gene expression. Here we show that SATB1 is expressed by aggressive breast cancer cells and its expression level has high prognostic significance (P <>1,000 genes, reversing tumorigenesis by restoring breast-like acinar polarity and inhibiting tumour growth and metastasis in vivo. Conversely, ectopic SATB1 expression in non-aggressive (SKBR3) cells led to gene expression patterns consistent with aggressive-tumour phenotypes, acquiring metastatic activity in vivo. SATB1 delineates specific epigenetic modifications at target gene loci, directly upregulating metastasis-associated genes while downregulating tumour-suppressor genes. SATB1 reprogrammes chromatin organization and the transcription profiles of breast tumours to promote growth and metastasis; this is a new mechanism of tumour progression.

Governo pode rever plano de instituto para células-tronco

OHANNA NUBLAT
DA SUCURSAL DE BRASÍLIA
FSP
O governo federal pode ter que mudar os planos que tem para as pesquisas com células-tronco no país caso o STF decida, na quarta-feira, proibir o uso de embriões em estudos.
Há previsão de apresentar, este ano, um novo edital para pesquisas com célula-tronco e de se criar o Instituto Nacional de Terapia Celular, que reuniria virtualmente os grupos de pesquisa do setor e teria estrutura de laboratórios para desenvolvimento de linhagens de células-tronco brasileiras.
"Se a decisão do Supremo for desfavorável, vamos ter de rever o projeto do instituto, porque uma das coisas importantes é a derivação de linhagens de células-tronco embrionárias brasileiras", afirma Reinaldo Guimarães, secretário de Ciência e Tecnologia do Ministério da Saúde. Ele nega, porém, a possibilidade de o instituto não ser criado mesmo com a proibição da pesquisa pelo STF.

"Obscurantismo"
Ainda não há orçamento definido para o novo edital, segundo Guimarães. De 2005 até hoje, os ministérios da Saúde e da Ciência e Tecnologia gastaram R$ 24,5 milhões no financiamento de 45 pesquisas com células-tronco -adultas e embrionárias- e um estudo com 1.200 pacientes -usando células adultas da própria pessoa.
Coordenador de um dos 45 projetos do edital de 2005, o pesquisador Stevens Rehen, da UFRJ (Universidade Federal do Rio de Janeiro), classifica a possível proibição do uso de embriões em pesquisas como "volta ao obscurantismo".
"Essa é uma discussão em que o viés não é totalmente científico. Você não pode, pela fé, definir estratégias que podem vir a ter um impacto importante na saúde", disse.
Mas nem todos os que trabalham com células-tronco no país são favoráveis ao uso de embriões. A também pesquisadora Lilian Piñero Eça, presidente do IPCTron (Instituto de Pesquisas de Células-tronco), se diz contra a utilização de embriões por motivos estritamente técnicos. Segundo ela, diferentemente das células-tronco embrionárias, as células adultas (tiradas de outros tecidos) já mostraram seu potencial.
"Como pesquisador, a gente quer pegar uma célula e quer que ela tenha viabilidade de dar certo. A gente não vai perder tempo, dinheiro e esforço numa célula que dá problemas. E hoje não temos protocolos [procedimentos publicados] para saber lidar com a célula embrionária", afirmou.
Eça é membro do Movimento Nacional em Defesa da Vida -Brasil sem Aborto. No ano passado, descobriu-se que ela "inflara" seu currículo ao declarar que era bolsista da Fapesp (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo) sem ter bolsa aprovada. Ela negou que tenha agido com má-fé e atribuiu o fato a um "erro".

Longo prazo
Guimarães diz que, tanto no Brasil quanto em outros países, os estudos com células-tronco "engatinham". Diz também que a liberação das pesquisas pelo STF funcionará como estímulo aos cientistas.
"As pesquisas vão bem, mas falar de resultados a curto prazo não corresponde à realidade. A manipulação de células-tronco embrionárias é bem mais complexa que a de células de cordão umbilical. Então, é importante que o STF se pronuncie contra a ação, porque isso vai estimular os pesquisadores", disse.

Shutting off genes stops cancer cells from growing but leaves healthy cells unharmed

Erika Check Hayden

Gene signatures (top) result from multi-gene analysis (middle) of cancer-cell survival (bottom).SCIENCE

Geneticists have identified genes that are normally present and that seem to be key to the growth and survival of specific cancers. The finding, from a ‘functional-genomics’ screen of human cells, could offer new drug targets for blitzing tumours.

In an alternative approach to the traditional search for oncogenes (rogue genes that can turn normal cells into tumours), two teams of US scientists publish support this week for what they call the “non-oncogene addiction” idea: that a tumour relies heavily on certain normal cell pathways, and that drugs disabling gene products in those pathways could be deadly to cancer. The teams, led by Stephen Elledge of Brigham and Women’s Hospital in Boston, Massachusetts, and Greg Hannon of Cold Spring Harbor Laboratory in New York, designed a method to knock down thousands of genes relatively cheaply and quickly.

The method uses ‘short hairpin RNAs’ (shRNAs) — pieces of RNA that can be designed to target and shut off specific genes. In two papers^1,2, the teams describe how they introduced thousands of shRNAs that target normal genes into colon cancer cells, breast cancer cells and healthy breast cells. Dozens of the shRNAs slowed or stopped the cancer cells from growing, but didn’t impair the healthy cells, which could point the way to new cancer drug targets.

“It will take time and money to sort out which of these are the best drug targets, but the important thing is that we are finding them,” Elledge says.

'Welcome advance'

Oncologists say that drugs against oncogene products, such as Novartis’ Gleevec (imatinib) and Genentech’s Tarceva (erlotinib), have been a welcome advance for patients with cancer. But because patients often develop resistance to the drugs, they are not cures, says Gary Schwartz of New York’s Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. “Everyone’s looking for the next Gleevec, but even though these targeted drugs have been exciting, they have not had the overwhelming impact we would have hoped for,” says Schwartz, who is trying to find funding for a clinical trial of a drug that inhibits a normal cell-cycle pathway³. Early clinical trials of the drug indicate that it may operate best in a ‘therapeutic window’ in which it is more harmful to cancer cells than to healthy cells, Schwartz says.

Elledge and Hannon say that their work will complement two large projects aiming to spur development of more drugs like Gleevec and Tarceva, which target mutations involved in certain blood and lung cancers. Both projects involve sequencing the genomes of cancer cells to find more oncogenes and help scientists understand the biology of cancer. One — the The Cancer Genome Atlas — began in December 2005, and is expected to cost $1.35 billion over 9 years. The other is led by scientists at the Wellcome Trust Sanger Institute in Cambridge, UK.

The team has long contended that the sequencing studies have a low “bang for the buck” — they are quite costly and will require detailed follow-up studies to sort out the mutations that drive cancers from those that are merely along for the ride. Their work is, by contrast, cheap and easy enough to be done in a single laboratory. And they that say their “functional” approach, which looks at the behaviour of cancer cells in response to certain triggers, might be a quicker path to new drugs.

“The sequencing becomes the easy part — the longer road is going to be to figure out what it all means in functional studies.”

Elledge and Hannon have found growing support for their argument, even among scientists using the sequencing approach. Bert Vogelstein, co-director of the Ludwig Center at Johns Hopkins School of Medicine in Baltimore, Maryland, says that his own studies highlight the need for the cancer atlas to fund some functional-genomics work. “What’s clear now that wasn’t clear at the beginning of The Cancer Genome Atlas is the complexity and heterogeneity of the mutational signatures that are going to be found in most cancers,” says Vogelstein, who demonstrated such complexity in a 2006 study on breast and colorectal cancers⁴.

“The sequencing becomes the easy part — the harder and longer road is going to be to figure out what it all means in functional studies,” Vogelstein says. “I believe some well-thought-out combination of those two approaches is likely to be the best way to progress.”

• References

  1. Schlabach, M. R. et al. Science 319, 620-624 (2008).
  2. Silva, J. M. et al. Science 319, 617-620 (2008).
  3. Fornier, M. N. et al. Clin. Cancer Res. 13, 5841-5846 (2007). | Article | PubMed | ChemPort |
  4. Sjöblom, T. et al. Science 314, 268-274 (2006). | Article | PubMed | ISI | ChemPort |

Evolutionary genetics: Making the most of redundancy

Edward J. Louis¹

Single genes, chromosomal regions and even entire genomes can undergo duplication. What good can come of these extra copies? Evolution seems to use several tricks to take advantage of the situation.

Gene mutations often result in abnormal levels or function of their protein products. Consequently, the divergence rate of DNA sequences that encode genes is generally slower than that for non-coding sequences. So how does new genetic material arise? One valuable source is sequences formed through gene and genome duplication events.

The commonest consequence of genomic duplication seems to be the loss of all or part of duplicated sequences through deletion¹ or degeneration², causing non-functionality. This can be a powerful evolutionary force — for example, gene loss in response to whole-genome duplication led to rapid speciation in yeast³. Alternatively, although it is much less-well understood, one or both of the duplicated sequences might acquire new functions, as they are under less selective pressure, and can afford to undergo mutations that would lead to new characteristics and functions. On page 677 of this issue, Hittinger and Carroll⁴ analyse one such pair of duplicated genes with divergent functions.

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Cancer: Micromanagement of metastasis

Patricia S. Steeg¹

Although they were discovered only in the early 1990s, many regulatory functions of microRNAs — naturally occurring short RNA sequences — have already been reported. The latest news is that they mediate cancer spread.

To successfully spread, or metastasize, a tumour cell must complete a complex set of processes, including invasion, survival and arrest in the circulatory system, and colonization of foreign organs¹. How are these events regulated? In a paper published in this issue (page 682), Ma et al.² propose that microRNAs (miRNAs), which regulate levels of messenger RNAs (mRNAs), coordinate some of the intricate gene-expression programmes implicated in cancer metastasis.

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Pluripotency Redux — Advances in Stem-Cell Research

A cell's ability to give to rise to all the cell types of the embryo and the adult organism is called pluripotency. Pluripotent cells are found within mammalian blastocysts and persist briefly in embryos after implantation. Embryonic stem cells, derived from the inner cell mass of blastocysts, are a renewable source of pluripotent stem cells that are proving valuable in basic science studies and may eventually become a source of cells for safe, effective cell-based therapies. Much embryonic stem-cell research has focused on determining the molecular signature of pluripotency, and a picture is emerging of a complex interaction among transcription factor networks, signaling pathways, and epigenetic processes involving modifications in the structure of DNA, histones, and chromatin.

Deciphering the molecular basis of pluripotency will facilitate the development of procedures for efficiently deriving patient-specific stem cells. In somatic-cell nuclear transfer, which has held the greatest promise for generating such cell lines, the nucleus of a somatic cell is introduced into an enucleated oocyte or mitotic zygote and is "reprogrammed" to an embryonic state, resulting in the formation of a blastocyst from which embryonic stem cells can be derived. Although this procedure has been demonstrated in animals, it has yet to be accomplished with human oocytes or zygotes. An alternative approach to reprogramming a somatic cell is to fuse it with an embryonic stem cell, but the resulting hybrid pluripotent cell is tetraploid and of limited practical application.

Against this background, a study published last year by Takahashi and Yamanaka¹ surprised and excited stem-cell biologists. Using a novel strategy, the investigators showed that fibroblasts derived from tissues of adult and fetal mice could be induced to become embryonic-stem-cell–like cells with the introduction of four genes expressing transcription factors. Twenty-four genes were initially chosen as candidates on the basis of their preferential expression in embryonic stem cells or their known roles in the maintenance of such cells or in cell-cycle regulation. These genes were introduced into fibroblasts isolated from mouse embryos and adult tail tips in a combinatorial manner through retroviral transduction.

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Ageing: From stem to stern

Immortality is the stuff of myth and legend, but lifespan extension is the subject of serious scientific inquiry. Exploring the causes and effects of ageing in stem cells should aid this quest.

The explosion of research on stem cells has given the promise of treatments for degenerative diseases of ageing, enhancement of the repair of damaged tissues and possibly even slowing of decline-in-function that occurs with advancing age. But how stem cells are affected by the ageing process, and whether such changes are a cause or a consequence of organismal ageing, remain unclear¹. Three research teams^{2, 3, 4} have recently reported their findings on how age-related accumulation of DNA damage and changes in global patterns of gene expression might lead to the decline of stem-cell function.

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Epigenetics: Perceptive enzymes

Adding methyl groups to DNA is a way of regulating some genes and genomic sequences. Structural analysis reveals that the enzyme complex that mediates this process shows unexpected sequence specificity.

Imprinted genes are a small but developmentally important set of genes whose expression depends on the parent from which they are inherited. So, for some of these genes only the maternally inherited copy is expressed, and for others only the copy inherited from the father is expressed. Such selective gene expression is regulated by selective addition of methyl groups to the two equivalent parental chromosomes during the development of gametes (eggs and sperm); these chemical marks are then propagated in the resulting offspring1. In vertebrates, methylation of DNA, which is usually associated with the shut-down of local gene expression, is mediated by DNA methyltransferase enzymes. A question that has puzzled researchers is how these enzymes discriminate between different sequences within the genome. On page 248 of this issue, Jia et al.2 provide some clues, reporting that DNA methyltransferases show remarkable sequence specificity.

The Stress of Relaxation

Oxidants and free radicals, according to the vitamin mongers, are the ruination of our existence. They include super-oxides (O₂^-), hydroxyl radicals (OH^-), and peroxides (H₂O₂), collectively called "reactive oxygen species" (ROS). These molecular brigands--the by-products of mitochondrial metabolism--corrode molecules by snatching their electrons. They are blamed for causing cancer, heart disease, Alzheimer's disease, and old age (1). Yet in a reversal of the view that has dominated since the 1950s, we have come to appreciate that ROS play essential roles in healthy cell signaling. On page 1393 in this issue, Burgoyne et al. (2) show that oxidation activates a key enzyme that causes blood vessels to relax. This finding raises a paradox: Why, if oxidation can relax blood vessels, is oxidative stress associated with hypertension?

Vascular smooth muscle cells contract using filaments of actin and myosin molecules. Hormones and neurotransmitters control muscle tone by affecting the phosphorylation state of myosin (see the figure) (3, 4). Vasoconstrictors, such as angiotensin II, increase the concentration of cytosolic calcium ions (Ca²⁺), which activates an enzyme (myosin light chain kinase) that phosphorylates myosin. Also, an enzyme (myosin light chain phosphatase) that dephosphorylates myosin is inhibited. Vasorelaxants, such as acetylcholine, have the opposite effects. Protein kinase G (PKG) is a pivotal enzyme in vasorelaxation (3). The PKGI isoform studied by Burgoyne et al. phosphorylates a panoply of substrates, ultimately decreasing myosin phosphorylation.

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DNA Duplications and Deletions Help Determine Health

Each human's genome is distinguished by extra, and sometimes missing, DNA that can powerfully impact everything from development to disease

In 1991, both Science and Nature turned down James Lupski's submission that described an unprecedented link between an inherited human disease and a novel chromosome aberration. "It was rejected without even being sent out for review," recalls Lupski, a geneticist at Baylor College of Medicine in Houston, Texas. Unlike the many studies that fingered tiny mutations in genes as the cause of inherited diseases, Lupski pointed to a relatively large, duplicated region of one chromosome as the culprit. Later research showed that this duplication, inserted within the same chromosome, harbors an additional copy of a gene involved in making a nerve cell's protective sheath. The extra dose of the gene caused the sheaths to disintegrate, interrupting signals between the brain and the hands and feet. At the time, "there was no appreciation that copy number was a mechanism of disease," says Lupski, whose study appeared in Cell later that year.

Lupski's link between gene copy number and the peripheral neuropathy known as Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) marked the opening of a new chapter in human genetics. Not only has his discovery led to progress in understanding and potentially treating this devastating disease, but it also set the stage for what has recently become a frenzy to find other connections between disease and gene duplications or deletions. As new techniques to spot such genetic differences have become available, investigations of the human genome have found thousands of variations in the number of copies of a gene, a piece of a gene, or large stretches of DNA--so-called copy number variants, or CNVs. "This whole new world has been opened up in genetic variation," says cytogeneticist Charles Lee of Brigham and Women's Hospital in Boston.

Geneticists are steadily linking more and more of these CNVs to human maladies, including Alzheimer's, Parkinson's, various mental retardations, autism, color blindness, and anatomical deformities. Several studies have shown that CNVs can also powerfully influence a person's susceptibility to disease and to the side effects of medications. And each connection between a CNV and a disease suggests novel targets for therapies.

CNVs have become such hot commodities that some researchers now contend they're as important as mutations in genes themselves. And several companies that specialize in analyzing DNA have developed new tests to detect CNVs. "We're starting to see CNVs incorporated into most genetic studies now," says Stephen Scherer, a medical geneticist at The Hospital for Sick Children in Toronto, Canada.

But with all the excitement surrounding CNVs, several leading researchers in the field urge colleagues to keep their enthusiasm in check. One caveat is that the main technologies used to pick out duplications and deletions are relatively blunt tools, leading to widespread concern that far more CNVs have been reported than truly exist. "There's a lot of hype in the CNV field right now," says Lee.

Yet there's growing agreement that CNVs can have a profound influence on determining what makes individuals unique, reaching far beyond health status to affecting underlying differences in looks and personalities. "What's cool is that we're a mosaic of pieces of genomes," says Evan Eichler, who studies gene duplications at the University of Washington, Seattle. "None of us is truly normal."

Cell biology: Taxi service for lipids

With its role in intracellular protein transport already known, the FAPP2 protein has now also been implicated in lipid transfer and synthesis. What is more, these two FAPP2-mediated events seem to be linked.

The cellular pathways mediating the secretion of proteins such as hormones and antibodies were first described by George Palade and colleagues¹ in the 1960s. Many gaps have been filled since the heyday of their work, but the basic principles remain as originally described. Proteins that travel along the secretory pathway begin their life in the endoplasmic reticulum. They then move to the Golgi complex, where they are processed further and sorted for transport to their final destinations. The vehicles for protein transport are membrane vesicles, which bud off from one compartment and fuse with the next. By contrast, synthesis and transport of membrane lipids has received less attention. This is, in part, due to a widespread misperception that lipids are simply the glue that holds proteins in place, and that their own transport within cells has little more than a passive role in secretion. On page 62 of this issue, D'Angelo et al.² challenge this view, showing that there is an unexpected link between lipid biosynthesis and protein secretion.

Life as we know it

To understand the human genome, researchers must spread their wings to all branches of life.

As the technology for gene sequencing becomes more powerful, the prospect of personalized medicine draws ever closer. On 4 September, genomics pioneer Craig Venter followed in the footsteps of James Watson and published his complete genome sequence (see page 6). Plans are already being laid for hundreds more personal genomes to be sequenced (see Nature 447, 358–359; doi:10.1038/447358a 2007).

But a publication that will attract rather less attention than these personal genomes illustrates why researchers should ensure that genomic data are collected not just from humans and their closest relatives, but from every far-flung branch of the tree of life.

The paper in question focuses on segments of 'ultraconserved' DNA — sections that have stayed exactly the same throughout recent vertebrate evolution, and are identical in humans, rats and mice (see page 10). The available evidence suggests that this extreme example of DNA conservation is no accident: the sequence stays because there is a strong selective force weeding out mutations in it. In other words, it is likely to be important to its host.

Yet when researchers based at Lawrence Berkeley National Laboratory in California removed four pieces of ultraconserved DNA from different mice, it had absolutely no effect on the rodents (N. Ahituv et al. PLoS Biol. 5, e234; 2007). This counterintuitive result contradicts predictions based on genetic conservation and the shaping of our genomes during evolution. Reconciling it with what scientists currently know would be easier if geneticists could figure out where ultraconserved DNA comes from, or what its function might be. Researchers have suggested that it could be involved in splicing RNA transcripts (J. Z. Ni et al. Genes Dev. 21, 708–718; 2007) or in enhancing transcription (L. A. Pennacchio et al. Nature 444, 499–502; 2006).

But so far there has been just one report on the origin of some ultraconserved DNA (G. Bejerano et al. Nature 441, 87–90; 2006). A team from the University of California, Santa Cruz, traced the origins of one ultraconserved region back to a group of ancient fishes, including the coelacanth. This was only possible because another group of researchers had previously opted to sequence a few segments of coelacanth DNA. As Gill Bejerano, a former member of the Santa Cruz team, says: "If the coelacanth people hadn't been interested in that puny 1% of the genome we would not have the answer. Who knows what other information is out there?"

It is clear that efforts to understand the mechanisms of evolution will benefit from getting as much genetic information on as many diverse organisms as possible. As it happens, the US National Human Genome Research Institute (NHGRI) announced in May that it would add a fly and a worm to its ENCODE project, which aims to catalogue all the functional parts of the human genome, in order to meet that project's human goals (see Nature 447, 361; 2007).

The NHGRI and the other main public backer of genomics research in the United States, the Department of Energy, are each committed to comparative genomics. But under the influence of the 'roadmap' of the US National Institutes of Health (NIH), which emphasizes the translation of research findings into the clinic, the NHGRI is moving more forcefully into purely human genomics. The biggest new projects recently announced by the NHGRI are all human-centric, such as the Cancer Genome Atlas and a pair of initiatives to hunt for the genetic causes of human disease — the Genetic Association Information Network and the Genes, Environment and Health Initiative. The institute would also like to embark on a major human cohort study (F. S. Collins and T. A. Manolio Nature 445, 259; 2007), and it is setting up a strategy for sequencing the genomes of our closest relatives, the non-human primates.

A better understanding of DNA function will come only from generating data from diverse genomes.

This is all understandable enough: the public is entitled to expect that the results of NIH research will be useful, when possible, to public health. But a better understanding of DNA function and the consequence of mutation will come only from generating more data from diverse genomes, backed by the bioinformatics capability that is needed to annotate them. That way scientists can learn more about the extent of DNA conservation throughout the living world — and, ultimately, tease out a deeper comprehension of the human genome.

In the Genome Race, the Sequel Is Personal

The race to decode the human genome may not be entirely over: the loser has come up with a new approach that may let him prevail in the end.

In 2003, a government-financed consortium of academic centers announced it had completed the human genome, fending off a determined challenge from the biologist J. Craig Venter. The consortium’s genome comprised just half the DNA contained in a normal cell, and the DNA used in the project came from a group of people from different racial and ethnic backgrounds.

But the loser in the race, Dr. Venter, could still have the last word. In a paper published today, his research team is announcing that it has decoded a new version of the human genome that some experts believe may be better than the consortium’s.

Called a full, or diploid genome, it consists of the DNA in both sets of chromosomes, one from each parent, and it is the normal genome possessed by almost all the body’s cells. And the genome the team has decoded belongs to just one person: Dr. Venter.

The new genome, Dr. Venter’s team reports, makes clear that the variation in the genetic programming carried by an individual is much greater than expected. In at least 44 percent of Dr. Venter’s genes, the copies inherited from his mother differ from those inherited from his father, according to the analysis published in Tuesday’s issue of PLoS Biology.

STRUCTURAL BIOLOGY: Getting DNA to Unwind

The initial step in duplicating a cellular genome is the unwinding of a limited region of double-stranded DNA to form a small single-stranded DNA bubble (see the figure) (1). In bacteria, archaea, and lower eukaryotes, the unwinding process begins at a sequence called the replication origin, which contains several conserved binding sites for a protein called the initiator. Binding of the initiator results in a nucleoprotein complex that "melts" DNA, forming the DNA bubble into which the replication machinery assembles. The architecture of the initiator-origin DNA nucleoprotein complex is largely unknown, but reports by Gaudier et al. on page 1213 (2) and by Dueber et al. on page 1210 (3) of this issue solve high-resolution structures of archaean initiator protein-origin DNA complexes that reveal several unexpected and novel features of initiator protein function.