Droga evita ganho de peso em roedores

Composto experimental aumenta gasto de energia e resistência aeróbica, diz estudo

Substância imita ação do resveratrol, encontrado no vinho tinto e considerado benéfico à saúde; efeito só é observado em altas doses

DA REDAÇÃO Folha

Uma droga ainda em fase de desenvolvimento que imita um composto benéfico à saúde presente no vinho tinto pode ser uma arma no futuro contra a obesidade e o diabetes tipo 2, afirmam cientistas europeus.
Em um estudo publicado ontem, eles mostram como o medicamento, inspirado em uma molécula chamada resveratrol, transformou camundongos de laboratório em campeões de maratona e protegeu-os contra obesidade -mesmo quando submetidos a uma dieta calórica, rica em gorduras.
O estudo, publicado ontem no periódico científico "Cell Metabolism", mostrou que a droga SRT1720, da GlaxoSmithKline, é mil vezes mais eficaz que o resveratrol em ativar a SIRT1, uma enzima que ajuda os animais a queimar mais energia e a baixar seus níveis de insulina e de glicose.
A SIRT1, ou sirtuína 1, ajuda os animais a viverem mais ao reduzir a oxidação e outros processos metabólicos. Geralmente ela é ativada por restrição calórica, mas nos últimos anos os cientistas têm tentado ativá-la quimicamente.
No estudo, camundongos que recebiam uma dieta gordurosa e tomavam a SRT1720 tinham seu organismo enganado quimicamente. O corpo achava que a comida era escassa mesmo quando ela era abundante, e passava a queimar gordura mais depressa. Normalmente, essa queima acelerada de calorias no corpo acontece quando os níveis de energia são baixos.
Além de aumentar a queima de gordura, a droga aumentou a resistência aeróbica dos animais, fazendo-os correr duas vezes mais quando forçados.
"Nós estamos ativando as mesmas enzimas que são ativadas quando as pessoas fazem exercício", disse Peter Elliott, vice-presidente da Sirtris Pharmaceuticals, uma unidade da Glaxo que trabalha no desenvolvimento da droga.
O resveratrol é encontrado em abundância no vinho tinto e nas uvas, e acredita-se que ele confira um grande número de benefícios à saúde. Um estudo anterior do mesmo grupo de pesquisas mostrou que o composto baixava a insulina e os níveis de glicose em diabéticos.
Apesar de ele também agir na sirtuína, sua ação em outros fatores do metabolismo havia deixado margem a dúvidas sobre como ele funcionava, afirmou a "Cell Metabolism" em comunicado à imprensa.
"Havia muita controvérsia no campo", disse Johan Auwerx, da Escola Politécnica Federal de Lausanne (Suíça), co-autor do estudo. "Nós descobrimos que a maior parte da biologia do resveratrol pode ser associada à SIRT1."

Interesse comercial
Apesar de trazer aparentemente poucos efeitos colaterais, a SRT1720 tem um problema: só funciona em altas doses. Auwerx diz esperar que novas versões da droga consigam superar esse obstáculo para poderem chegar ao mercado.
A Glaxo, no entanto, aposta no futuro do tratamento: neste ano, pagou US$ 720 milhões pela Sirtris, ganhando no pacote várias drogas experimentais desenvolvidas pela empresa, sediada em Cambridge, EUA.
Um estudo clínico de fase 1 com uma molécula que simula o resveratrol já foi feito e mostrou que o tratamento é seguro.

Specific SIRT1 Activation Mimics Low Energy Levels and Protects against Diet-Induced Metabolic Disorders by Enhancing Fat Oxidation

Tumores usam rede de genes para matar

Mapa detalhado de tumor de cérebro mostra 60 mutações ativas na doença, o que afasta ainda mais esperança de cura

Estudo internacional com participação da USP sugere, no entanto, que ataque ao mal pode ser feito mirando grupos de reações celulares

EDUARDO GERAQUE
DA REPORTAGEM LOCAL

Todos os caminhos levam ao câncer. O mais detalhado mapa genético do glioblastoma (tumor agressivo que ataca o cérebro), publicado hoje, revela que a doença pode brotar de pelo menos 60 mutações genéticas -o que torna, em princípio, muito mais árdua a tarefa de derrotar o problema.
Para dar uma idéia do desafio, a principal droga existente hoje contra esse tipo de tumor, que é incurável e mata em poucos meses, atua em uma única mutação. É o Glivec, que já foi chamado de "revolução" no tratamento da doença.
Toda essa complexidade do câncer também apareceu no mapa dos tumores de pâncreas, onde pelo menos 63 alterações de genes disparam a proliferação de células malignas.
Os dois estudos, que investigaram 20.661 genes de 46 pacientes, estão publicados no periódico científico "Science". A Faculdade de Medicina da USP participou do trabalho sobre o câncer de cérebro.
"Agora, muito por causa do avanço tecnológico, eles conseguiram olhar para a genética dos tumores em uma escala muito mais detalhada", disse Sandro de Souza, pesquisador do Instituto Ludwig de São Paulo, que não participou das pesquisas. Os dois grupos principais que assinam os trabalhos são do Centro de Câncer Johns Hopkins Kimmel (EUA).
De acordo com Bert Vogelstein, co-autor dos trabalhos, os mapas genéticos devem mudar a visão que se tem do câncer.
"Os dados sugerem que talvez não devamos mais olhar os genes individuais, mas sim focar a maneira como esses genes operam", disse o cientista.

Nova abordagem
A boa notícia do estudo pode estar exatamente nos caminhos genéticos usados para deflagrar o tumor. Se no caso do câncer de pâncreas ocorrem mutações em 63 genes, o número de vias usadas por essas alterações -ou seja, as cascatas bioquímicas por meio das quais cada gene defeituoso adoece a célula- está ao redor de 12.
Algumas dessas vias são comuns, como a regulação da apoptose, o "suicídio" cometido por células anormais.
Isso tem implicações importantes no desenho de novos tratamentos contra o câncer, concorda Souza, que também trabalha em seu laboratório garimpado alterações genéticas relacionadas com vários tipos de tumores humanos.
Os mapas também revelaram que alguns genes individuais ainda podem ajudar os cientistas. É o caso do IDH1, presente no glioblastoma- tumor que ataca as células glias, responsáveis, entre outras coisas, pela sustentação dos neurônios.
A pesquisa mostrou que os portadores de mutação no IDH1 que desenvolveram a doença tiveram uma sobrevida maior sobre os que não tinham a mutação. E essa alteração genética também aparece com mais freqüência em indivíduos jovens, ao redor dos 33 anos.
Todos esses mapas genéticos tumorais - os mesmos grupos apresentaram no ano passado o detalhamento genético do câncer de cólon e de mama- serão cada vez mais freqüentes daqui para frente, afirma Souza.
"As máquinas de seqüenciamento genético utilizadas agora são bastante potentes."
Segundo Souza, um desses supercomputadores pode seqüenciar todo o genoma humano em apenas um ou dois dias.
"Todo o seqüenciamento do Projeto Genoma do Câncer [do Brasil] demorou ao redor de dois anos. Com uma dessas máquinas usadas agora seria possível gerar os mesmos resultados em menos de dez dias."

Célula-tronco trata fraqueza muscular

Material celular humano retirado de gordura é usado com sucesso para reverter doença genética em camundongos

Roedor que recebeu injeção com "coquetel" celular recuperou a força e teve um desempenho físico 15% melhor nos testes

Feng Zhao/College of Engineering (EUA)

Células-tronco humanas crescem sobre estrutura artificia

IGOR ZOLNERKEVIC
COLABORAÇÃO PARA A FOLHA

Quando a bióloga Natássia Vieira decidiu fazer uma lipoaspiração em 2002, não imaginava que seis anos depois ela assinaria um artigo científico no periódico "Stem Cells" com dez pesquisadores, incluindo Vanessa Brandalise, a sua cirurgiã plástica.
Na época, ao ler sobre o tema, a pesquisadora da USP (Universidade de São Paulo) descobriu que a gordura que seria retirada dela era rica em células-tronco-material celular capaz de se transformar em diferentes tecidos do corpo humano.
Ao lado da orientadora Mayana Zatz, e com a gordura doada por outras 20 pacientes da cirurgiã, Vieira decidiu, então, começar um estudo com o objetivo de criar a longo prazo uma terapia para tratar as distrofias musculares progressivas, grupo de doença genética que causa fraqueza muscular.
Os resultados divulgados agora mostram que as células-tronco da gordura, ao serem injetadas na corrente sangüínea de camundongos, produzem proteínas importantes para o combate da distrofia.
"As células-tronco foram para o músculo e produziram todas as proteínas musculares, independentemente da que estava faltando", explica Vieira. "Isso é importante porque, para muitos dos pacientes, a gente não consegue achar a mutação genética [que causa a ausência de proteína que provoca a fraqueza muscular]."
Outra descoberta que fez os pesquisadores comemorarem foi que o organismo dos roedores aceitou as células-tronco sem nenhuma reação imune. "Não usamos [remédios] imunossupresores. Foi inesperado", conta Vieira. Parece que as próprias células-tronco produzem imunosupressores.
O que mais animou Vieira e seus colaboradores, porém, foi a "performance" dos camundongos nos testes de força física, após as injeções. "Os injetados foram 15% melhor nos testes em relação aos não injetados", diz Vieira. Houve melhora clínica mesmo com o músculo recuperado parcialmente.

Mistura celular
Antes de injetar as células-tronco direto nos roedores, Vieira resolveu saber o que aconteceria quando células de lipoaspiração se encontrassem com células musculares de pacientes com distrofia muscular. Era o primeiro indício de que os resultados seriam positivos.
Os dois tipos celulares foram cultivados juntos, no mesmo recipiente. Após 45 dias, as células se transformaram e deram origem a estruturas semelhantes a tubos, encontrados nas fibras musculares.
Segundo Vieira, os resultados obtidos nos cultivos celulares no laboratório e nos camundongos permitem afirmar que o grupo está no caminho certo.
Tanto nos animais de laboratório quanto nos seres humanos a distrofia aparece com as mesmas características.

Cintura enfraquecida
No homem, a falta de uma das proteínas provoca uma fraqueza maior nos músculos da cintura e dos ombros. "Alguns pacientes não conseguem nem levantar os braços", disse a cientista. Nos camundongos, a situação é semelhante.
"Quando você ergue um camundongo normal pelo rabo, ele faz força para segurar a sua mão e não ficar de ponta-cabeça. O camundongo doente não consegue. Ele fica parado, com as patas encolhidas."
Apesar da semelhança entre roedor e ser humano existem ainda outros estágios em que o estudo precisa passar, segundo a pesquisadora da USP.
""O próximo desafio é crescer um número de células-tronco suficiente para injetar em um animal maior, mais parecido em tamanho com um ser humano, como um cachorro." A distrofia nos cachorros, segundo a pesquisadora, é muito mais severa que nos camundongos. "Vamos ver se conseguimos o mesmo resultado."

Sjl Dystrophic Mice Express A Significant Amount Of Human Muscle Proteins Following Systemic Delivery Of Human Adipose-Derived Stromal Cells Without Immunosupression (Stem cells)

"Pílula do exercício" faz cobaia virar maratonista

DA ASSOCIATED PRESS

Os benefícios do exercício físico já podem ser colocados em uma pílula. Pelo menos em laboratório, e em animais, os resultados positivos já apareceram. Até poderem ser usadas em humanos, porém, as novas drogas terão de enfrentar uma bateria de testes com anos de duração.
Uma das pílulas desenvolvidas pela equipe do pesquisador Ronald Evans, do Instituto Salk, na Califórnia, teve o efeito benéfico sobre os animais que já praticavam exercício físico, em média, 50 minutos por dia.
Os "supercamundongos" que tomaram o medicamento correram 68% mais do que aqueles que continuaram sendo apenas treinados. Ou seja, com o remédio, eles demoraram mais para sentir o cansaço físico. Como essa pílula não surtiu efeito em animais sedentários, porém, os cientistas tentaram interferir em uma outra via bioquímica. E tiveram sucesso.
A outra pílula conseguiu aumentar em 44% o rendimento físico de camundongos que não faziam exercícios anteriormente.
Evans afirma que não está trabalhando para nenhuma empresa farmacêutica. Ele reconhece porém, que a primeira pílula -sonho de consumo de atletas olímpicos- tem uma estrutura química relativamente simples de ser reproduzida em laboratório.
Também preocupados com o doping, os cientistas desenvolveram um teste que detecta as duas drogas e os seus subprodutos tanto na urina quanto no sangue.
Apesar de atletas sem muito espírito olímpico correrem todos os riscos para conseguirem melhorar seus desempenhos, as duas pílulas terão que passar por detalhados testes antes de poderem ser vendidas com segurança.
Portanto, enquanto a ginástica "virtual" farmacêutica não vira realidade, o melhor é seguir a recomendação médica de praticar exercícios "reais" que já tenham a segurança comprovada.

More Information and Video From the Howard Hughes Medical Institute

Couch Mouse to Mr. Mighty by Pills Alone (Nick Wade no Nytimes)

AMPK and PPARδ Agonists Are Exercise Mimetics (Cell)

Grupo transforma pele humana em neurônios

Tecido nervoso ganha potencial de células-tronco

IGOR ZOLNERKEVIC
COLABORAÇÃO PARA A FOLHA

Um grupo de pesquisadores dos EUA conseguiu alterar células extraídas da pele de uma mulher de 82 anos sofrendo de uma doença nervosa degenerativa e conseguiram transformá-las em células capazes de se transformarem virtualmente em qualquer tipo de órgão do corpo. Em outras palavras, ganharam os poderes das células-tronco pluripotentes, normalmente obtidas a partir da destruição de embriões.
O método usado na pesquisa, descrita hoje na revista "Science", existe desde o ano passado, quando um grupo liderado pelo japonês Shinya Yamanaka criou as chamadas iPS (células-tronco de pluripotência induzida). O novo estudo, porém, mostra pela primeira vez que é possível aplicá-lo a células de pessoas doentes, portadoras de ELA (esclerose lateral amiotrófica), mal que destrói o sistema nervoso progressivamente.
O sucesso do experimento ainda não pode ser traduzido em terapia -os neurônios não foram reimplantados nas pacientes-, mas cria uma ferramenta inédita para estudo da doença em laboratório.
O estudo começou com a equipe de Christopher Henderson, da Universidade Columbia, de Nova York, extraindo células de duas irmãs, de 89 e 82 anos, portadoras de ELA.
Em 90% dos casos, a doença mata rapidamente as células que transmitem impulsos nervosos da coluna vertebral para os músculos, os neurônios motores. A maioria das vítimas morre em até cinco anos.
O segunda etapa foi cumprida por Kevin Eggan, da Universidade Harvard, que modificou geneticamente as células de pele das pacientes usando um vírus para enxertar quatro genes especiais dentro do núcleo celular, criando então as células iPS. Em seguida, mergulhou algumas delas numa solução de moléculas que as fez adotar características neuromotoras.
Ao contrário da forma comum de ELA, que tem origem em interações complexas entre genes e ambiente, a variedade da doença que aflige as pacientes do estudo tem causa simples, atribuída a um gene. Assim, cientistas esperam que a ELA se manifeste nas células neuromotoras criadas em laboratório para estudá-las melhor.
Pela primeira vez, seremos capazes de observar células com ELA ao microscópio e ver como elas morrem", disse Valerie Estess, diretora do Projeto ALS (sigla da ELA, em inglês), que financiou parte da pesquisa. Observar em detalhes a degeneração pode sugerir novos métodos para tratar a ELA.
Os pesquisadores, entretanto, ainda não viram nada nas amostras de células. "Não sabemos ainda se elas vão se degenerar", disse Henderson.
O objetivo a longo prazo da pesquisa é descobrir um jeito de corrigir os defeitos das células neuromotoras produzidas a partir das iPS e transplantá-las para os pacientes.
Há ainda o desafio de encontrar outra maneira de tornar as células pluripotentes. O vírus usado para criar as iPS, bem como um dos genes que faz esse serviço, podem provocam câncer. Além disso, ninguém sabe como consertar as células neuromotoras sofrendo de ELA.
Os autores do estudo afirmam que não podem abrir mão da destruição de embriões para obter células, criticada por católicos. "É essencial continuar a trabalhar com células-tronco embrionárias; elas permanecem como o padrão de ouro das células-tronco", disse Eggan.

Induced Pluripotent Stem Cells Generated from Patients with ALS Can Be Differentiated into Motor Neurons (Science)

Estudo vê áreas da esquizofrenia no DNA

Dois trabalhos independentes apontam três novas regiões do genoma relacionadas ao mal psiquiátrico

DA REDAÇÃO

Dois grupos de cientistas publicam hoje estudos em que apontam regiões do DNA humano relacionadas ao risco para esquizofrenia. A descoberta saiu do maior levantamento genético já feito para investigar a doença. As duas pesquisas juntas envolveram mais de 8.000 pacientes esquizofrênicos comparados a 44 mil pessoas sem o problema psiquiátrico.
Um dos trabalhos, liderado por Pamela Sklar, do Hospital Geral de Massachusetts (EUA), confirmou uma tendência observada em estudos menores, indicando que as mudanças que causam propensão à esquizofrenia tendem a não se agrupar muito em genes específicos, e sim se espalhar em partes grandes do genoma, com genes "repetidos" ou "apagados".
O trabalho de Sklar sai hoje na revista "Nature" ao lado de outro estudo, liderado pela empresa islandesa Decode Genetics. Juntos, os estudos descrevem quatro partes do DNA que, quando "deletados", aumentam o risco para esquizofrenia, uma doença parcialmente genética. Uma delas já era conhecida, mas não confirmada.
Essas mutações são raras, dizem os pesquisadores, e respondem por uma parte pequena dos casos de esquizofrenia, mas os portadores dessas alterações acabam tendo o risco de contrair a doença bastante elevado. Uma delas aumenta aproximadamente de 1% para 12% o risco de uma pessoa se tornar esquizofrênica. Essas alterações surgem espontaneamente, dizem os pesquisadores, mas em geral não são transmitidas por muitas gerações.
"Essas descobertas são importantes porque elas jogam luz sobre as causas [da doença] e fornecem o primeiro componente de um teste molecular para ajudar o diagnóstico e a intervenção clínica", afirma Kari Stefansson, da Decode.
Hoje a esquizofrenia é diagnosticada por sintomas que incluem alucinações, pensamento confuso e emoções distorcidas. Segundo Camila Guindalini, geneticista da Unifesp que estuda males psiquiátricos, os novos estudos apontam "alvos de interesse" para uma possível descoberta de novos "genes candidatos" a serem estudados. Conhecer com mais precisão os genes implicados na doença pode ajudar na pesquisa de medicamentos mais precisos, afirma a cientista. (RAFAEL GARCIA)

Link para artigo de Nick Wade (Nytimes)

Large Recurrent Microdeletions Associated with Schizophrenia (Nature)

Systematic meta-analyses and field synopsis of genetic association studies in schizophrenia: the SzGene database (Nature Genetics)

Rare Chromosomal Deletions and Duplications Increase Risk of Schizophrenia

Grupo testa medicamento inspirado no vinho tinto

PUCRS vende patentes sobre droga contra doenças ligadas ao envelhecimento

Cientista descobriu erva que possui a substância em mais concentração que as uvas; estudo nos EUA sugere que molécula tem "efeito dieta"

AFRA BALAZINA
DA REPORTAGEM LOCAL FSP

A PUCRS (Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul) vendeu duas patentes para a Eurofarma com a intenção de produzir um medicamento contra doenças relacionadas ao envelhecimento. O remédio terá como base o resveratrol -molécula que está presente no vinho e no suco de uva. Foi a primeira vez que a universidade teve patentes licenciadas para uma empresa.
A molécula ajuda a controlar a chamada homeostase, o equilíbrio entre as funções do organismo. Segundo os pesquisadores, o resveratrol, que é um antioxidante, ajuda a regular proteínas ligadas a essa função.
Com a molécula isolada em um medicamento, porém, as pessoas deixam de ter o resveratrol como desculpa para ingerir bebida alcoólica.
Uma das patentes da PUCRS se refere à descoberta do professor da Faculdade de Química André Souto, que encontrou grande concentração da molécula na raiz de uma hortaliça chamada azeda. Ela possui cem vezes mais resveratrol do que o suco de uva ou o vinho.
Outra patente trata de uma formulação para aumentar a retenção desse composto no organismo, também elaborada por Souto. "A molécula tem um problema: é eliminada muito rapidamente", explica. "O desafio, então, foi inventar uma formulação que ficasse mais retida no organismo."
Segundo o pesquisador, um dos objetivos é testar a eficácia do remédio contra diabetes tipo 2, que é mais comum em idosos e está relacionada em certa medida ao desequilíbrio homeostático. Antes dos testes em humanos, serão feitos estudos da ação do fármaco em culturas de células e em cobaias.
Se o medicamento der certo, a PUCRS terá direito a 4% sobre as vendas, e esse valor é dividido com o pesquisador, que fica com 30%. Segundo Souto, o resveratrol pode abrir a porta para a chamada "medicina holística", que se propõe a tratar do organismo com um todo, e não de doenças específicas.
De acordo com Wolney Alonso, diretor de Inovação da Eurofarma, a expectativa otimista é colocar o remédio no mercado em 2013. Segundo ele, o campo de atuação da droga pode ser muito amplo, incluindo até mesmo doenças relacionadas à memória.
"Mas ainda faltam estudos sobre seus efeitos colaterais e sobre a quantidade máxima que pode ser ingerida", disse.
Alonso diz que a molécula era um objeto de desejo em razão do chamado "paradoxo francês": a França tem uma incidência menor de doenças cardiovasculares do que a Inglaterra, por exemplo, apesar de ambos os países cultuarem uma dieta rica em gorduras. A explicação estaria no vinho (britânicos preferem cerveja).

Nova panacéia?
No início do mês, um estudo com camundongos publicado na revista "Cell Metabolism" mostrou que o resveratrol tem o mesmo efeito que o de uma alimentação com poucas calorias. Nesses animais, ele ajuda a controlar a diabetes e problemas nos vasos sangüíneos, melhora a coordenação motora, previne a formação de catarata e preserva a densidade óssea.
Um dos autores da pesquisa, Rafael de Cabo, do Instituto Nacional de Envelhecimento dos EUA, afirma que o resveratrol aumenta "a vida produtiva e independente". Seu colaborador David Sinclair, da Escola Médica de Harvard, disse ter ficado surpreso em observar como os efeitos foram amplos nos roedores -o resveratrol influencia toda uma série de doenças não relacionadas entre si, mas associadas à idade.
As equipes de Sinclair e Cabo compararam três grupos de cobaias. Um deles era alimentado normalmente, um tinha refeições supercalóricas e outro hipocalóricas. Já se sabia que uma restrição calórica de 30% a 50% nas cobaias poderia prevenir problemas do envelhecimento, mas o resveratrol revelou efeitos semelhantes, sem dieta especial.

Link da matéria de Nicholas Wade NYT
e aqui

To thwart disease, apply now

Translational medicine is a key addition to the biomedical research enterprise. Policy-makers and research leaders now must build the infrastructure to take discoveries from the bench to application.

Molecular biology is a victim of its own success. Seemingly overnight, it has changed from a science of one gene, one protein, one molecule, one at a time, to all genes, all proteins, all molecules, all at once. Everything is now 'ome-sized. The generation and exploration of these data has become a massive, all-consuming discipline.

And yet the expected pay-off — the new therapies and diagnostics that will improve human health — has not kept pace. Researchers and funding agencies recognize this inequality and are working on a solution: translational research. The name encompasses the strategies by which the intellectual riches flooding from biomedical discovery can be converted into practical riches from which humanity can benefit. Nature strongly encourages this effort, which is highlighted in a number of articles in this issue (see page 839).

It is clear, however, that the success of translational research requires new experts, infrastructure and incentives. This is perhaps best explained from the perspective of a basic researcher who has a discovery that is ripe for translation. A common and mistaken assumption is that this scientist will have the motivation — and somehow acquire the luck and skill — to make translation happen with little help. In practice, this is often a recipe for failure. The relative handful of scientists who have found applications for their discoveries frequently say they did so despite the system, not because of it.

Team work

Instead, imagine that the researcher enters seamlessly into a team that is ready-made for translation. That team features experts in all aspects of clinical research, including medicine, pharmacology, toxicology, intellectual property, manufacturing, clinical-trial design and regulation. The basic researcher now has the back-up from those who can do the jobs for which he or she is unqualified.

The scientists who have found applications for their discoveries often say they did so despite the system, not because of it.

The team has immediate access to the necessary infrastructure for toxicology testing, for instance, or to facilities that meet 'general manufacturing practice' standards for making compounds for use in human trials. The sole aim of the team is to ensure that the researcher's discovery will help the most people possible — not to ensure that it fetches the best price when it is licensed. And, absolutely crucially, all the team members are rewarded in terms of pay and promotion just as richly as if they had produced a string of publications.

In this ideal world, translational research becomes a welcome and satisfying pursuit for all concerned, rather than a distraction or a burden. It would receive much more than the lip service that it is sometimes afforded on grant applications.

Such an overhaul of infrastructure and reward systems will take commitment and money. For example, the US National Cancer Institute's Rapid Access to Intervention Development programme, which provides such a service (massively oversubscribed), spends between US$2 million and $7 million to take a discovery through to its first clinical trial. The cost of performing those trials is even more. But institution heads and policy-makers should not baulk at the price: it is small compared with the potential benefits of more discoveries being put into practice, and more illness being treated or averted.

Two-way process

Some researchers complain that an emphasis on translation swings the pendulum too far towards applied science at the expense of basic research, but this concern has little foundation. In fact, what is worrying is the extent to which biomedicine in the past few decades has swung so far towards pure science. One attempt to stem that tide is noted in the first of a series of Commentaries on innovation (see page 853). Yes, many of the most successful medical advances came from serendipitous discoveries. But money should also be spent on creating the mechanisms to translate those findings when they are made.

This distinction between basic and applied research dissolves under close scrutiny. Translation is not a one-way progression in which research findings enter a production line and emerge at the end as drugs or diagnostics. The whole process is more fluid: experiments on human tissues and clinical trials can inspire fascinating new questions back at the bench that will, when answered, improve the human experiment in its next iteration (see page 843). That is why efforts at translation should focus on training personnel to be comfortable in this eddy of information as it circulates between the bench and the clinic.

Under the direction of Elias Zerhouni, the US National Institutes of Health is spending several hundred million dollars to set up translational research centres across the United States (see page 840). At this early stage, it's not clear whether this represents a game-changing commitment by the agency and the receiving institutions, or an attempt to mollify tax-payers who want a return on their heavy investment. Many of the aims are the right ones, and anything is better than the current situation in which an individual's publications trump real medical needs. But Zerhouni's successor in the next presidential administration must make it a priority to continue or surpass these efforts. Because translational research is a new and unproven discipline, with no 'how-to' manual, it is also important to evaluate each attempt at translation as the field takes shape.

What would a scientist looking back on a long career be most proud of achieving? For some it might be the solution to a fundamental cellular mystery, such as the way a cell's division is usurped by cancer. Better still might be that solution, and the knowledge that thousands of cancers were no longer dividing because of it.

Nature 453, 823 (12 June 2008) | doi:10.1038/453823a; Published online 11 June 2008

Droga que mudou comportamentos completa 1 década

Viagra é considerado uma das 5 descobertas mais importantes da história da indústria farmacêutica

Simone Iwasso OESP

A pílula azul que se tornou mais conhecida - e mais vendida - do que a Aspirina completa hoje dez anos. Uma das cinco drogas mais importantes da história da indústria farmacêutica, ao lado da penicilina e da pílula anticoncepcional, o Viagra mudou comportamentos, devolveu a vida sexual a casais, alavancou boa parte das pesquisas de medicamentos nos anos 90 e fez com que a disfunção erétil acabasse se tornando um indicador de saúde do coração.

“É como se o pênis fosse a janela do coração”, resume a cardiologista Gisele Rodrigues, médica do Incor e chefe do Centro de Referência do Idoso da zona norte de São Paulo. “A disfunção erétil tem o componente psicológico,pois muitas vezes o homem pára de achar que é capaz, e o vascular, que são as alterações circulatórias”, explica ela.

Não por acaso, mais de 70% dos homens com dificuldades para ter ereção apresentam colesterol alto, diabete, hipertensão, síndrome metabólica ou algum outro problema. E os que ainda não apresentaram nenhuma doença do tipo, têm o dobro de chance de desenvolvê-las no futuro, segundo pesquisas.

É simples de entender o motivo: o endotélio, um tecido que recobre os vasos sanguíneos de todo o corpo, está também nas artérias do pênis. Quando o homem recebe um estímulo sexual, o cérebro envia uma mensagem ao organismo para que libere óxido nítrico, o que relaxa o tecido e permite a expansão dos vasos.

Então, um grande volume de sangue entra no pênis e ele aumenta de tamanho. Até poucos anos, quando havia um número menor de pesquisas sobre a disfunção erétil (chamada, até 1992, de impotência), os mecanismos envolvidos nesse processo ainda eram pouco conhecidos.

Quando o homem tem algum problema no endotélio, os vasos sanguíneos do pênis são os primeiros a serem danificados, pois são muito pequenos e bastante frágeis. “É problema médico. Sintoma de que alguma coisa não está bem”, diz Luiz Otávio Torres, presidente da Sociedade Latino Americana para Estudo da Impotência e Sexualidade.

Por isso, segundo ele, quando o homem compra o remédio na farmácia sem consultar um médico pode até resolver provisoriamente a dificuldade de ereção, mas vai continuar sem identificar a origem do problema. “Uma hora o remédio vai parar de fazer efeito, é tratar o sintoma sem tratar a causa”, sintetiza a psiquiatra Carmita Abdo, coordenadora do Projeto Sexualidade do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo (USP). “Esses medicamentos nos ajudaram a entender que o homem começa a cuidar do coração cuidando do pênis.”

Além disso, os remédios trouxeram a sexualidade para dentro dos consultórios. “Há dez anos não me lembro de perguntar aos meus pacientes sobre a vida sexual. Hoje, junto com as perguntas sobre hábitos, fumo, doenças, pergunto se eles têm problemas para ter ereções”, afirma Carlos Da Ros, da Sociedade Brasileira de Cardiologia.

NOVO PARADIGMA

Foi em 1998 que a Pfizer lançou o Viagra no mercado, após 13 anos de pesquisas - originalmente, a substância era estudada para angina e ereções eram um efeito relatado pelos pacientes em teste. Com uma campanha agressiva de marketing, divulgação pela mídia e entre os médicos, o remédio, com poucas contra-indicações e fácil uso, logo virou líder de vendas. Reinou sozinho por cinco anos até que a Eli Lilly surgiu com o Cialis - que tem a diferença de ter efeito por até 36 horas desde que haja estímulo sexual. Pouco depois, a Bayer desenvolveu o seu, chamado Levitra - que começa a funcionar em 15 minutos e tem duração de até 8 horas. No Brasil, a Cristália desenvolveu o Helleva, que também está à venda no mercado brasileiro.

Perfil genético melhora combate ao câncer

Biomarcadores identificam caracteristicas específicas de tumor para usar medicamento de maior eficácia no tratamento

Precisão sobre tumor e tratamento com terapias-alvo auxiliam médicos a escolher quais pacientes podem ser beneficiados

CLÁUDIA COLLUCCI
DA REPORTAGEM LOCAL FSP

O tratamento do câncer está se tornando cada dia mais individualizado, tendo como base o perfil genético de cada tumor e de cada paciente. A chave para essa nova realidade está no desenvolvimento de biomarcadores -agentes que reconhecem substâncias ou características específicas do tumor e se ligam a ele- já disponíveis no Brasil.
Esses testes, associados a drogas chamadas de terapias-alvo -que permitem que apenas as células cancerígenas sejam alvo do remédio- estão tornando os tratamentos mais eficazes, e a expectativa dos médicos é que sua utilização também tenha impacto no custo social dessas novas terapias.
Na prática, em vez de usar drogas oncológicas caras -que chegam a custar R$ 30 mil mensais- para todos os pacientes com um determinado tipo de tumor, os médicos terão ferramentas para escolher quais pacientes vão se beneficiar com o tratamento e descartar o uso nos demais.
"Em vez de utilizar um remédio em cem pessoas para que só dez delas se beneficiem, você vai usar apenas nas dez em que ele funciona", diz o médico Auro Del Giglio, coordenador do programa de oncologia do Hospital Israelita Albert Einstein.
"As terapias-alvo são caríssimas e a alternativa mais esperta é definir o perfil de quem deva recebê-las", diz Giglio.
Estudos que serão divulgados hoje em um congresso mundial de câncer em Chicago (EUA) vão mostrar que a presença da mutação de um gene (K-ras) em um grupo de pacientes com câncer de colorretal provoca resistência ao uso de uma dessas terapias-alvo, o cetuximabe (Erbitux).
"Você não expõe metade dos pacientes que receberia a medicação sem benefício. Você tem uma economia financeira e de efeitos colaterais em alguém que tomaria o remédio sem chances de benefícios", diz Paulo Hoff, que dirige áreas de oncologia do Hospital Sírio Libanês e do Hospital das Clínicas de São Paulo.
Segundo ele, o K-ras como biomarcador está sendo utilizado experimentalmente no Brasil. Outros testes, para tumores de mama e do sistema gastrointestinal, já são usados como rotina em centros oncológicos de ponta do país.
Conhecer o perfil genético do tumor é importante porque um mesmo tipo de câncer pode se comportar e reagir aos tratamentos de modo diferente. Além disso, o câncer é mutável e pode fazer o paciente deixar de responder a uma terapia.
As terapias-alvo têm ação específica: algumas, por exemplo, agem nas moléculas responsáveis pela divisão das células cancerosas, impedindo que elas se multipliquem de forma desordenada, e outras agem para o tumor parar de crescer.

Custo
Grande parte dessas terapias-alvo não está disponível no SUS e nem é coberta pelos planos de saúde. O recurso cada vez mais freqüente para a aquisição dessas drogas tem sido ações judiciais, que comprometem o orçamento da saúde de Estados e municípios.
O cirurgião oncologista Benedito Mauro Rossi, do Hospital AC Camargo, diz que em razão do custo e da alta especificidade desses tratamentos, a indicação deve ser restrita a casos com comprovação do benefício. "Não podemos perder o foco no custo-benefício e nas evidências científicas publicadas."
Auro Del Giglio, do Einstein, cita um exemplo de dilema sofrido no serviço público -ele também atua no setor de oncologia da Faculdade de Medicina do ABC.
"Eu, com R$ 100 mil, consigo pagar a quimioterapia ambulatorial de todas as crianças que a gente trata. Aí a gente tem um teste [genético do tumor] que custa R$ 5.000. Eu faço 20 testes e não dou quimioterapia para as crianças?", questiona.

Estudos feitos com embrião são só uma "aposta", diz biólogo

Para Stevens Rehen, país tem de seguir tendência mundial de pesquisa em células-tronco, mas sucesso não é certeza

Pesquisadores brasileiros têm de colaborar mais entre si, afirma neurocientista, que critica a "sonegação de informação científica"

EDUARDO GERAQUE
DA REPORTAGEM LOCAL FSP

Com a anuência do Supremo Tribunal Federal, o Brasil pode agora, enfim, "apostar" nos estudos com células-tronco embrionárias. Essa é perspectiva para grupos de pesquisa nacionais de biologia molecular, diz o neurocientista Stevens Rehen, da UFRJ (Universidade Federal do Rio de Janeiro). Ele é um dos dois pesquisadores que tentam, dentro do país, cultivar células-tronco retiradas de embriões humanos.
Não há certeza ainda, porém, de que elas renderão novas terapias. "É uma aposta, mas uma aposta fundamentada. E pode ser que todo mundo dê com os burros n'água daqui a alguns anos", disse o pesquisador à Folha. De acordo com Rehen, depois de o Supremo ter validado a Lei de Biossegurança, o que vem agora chega até a "assustar", por ser muito novo.
"Mas a ciência avança assim. Que bom que podemos apostar nisso. O Brasil sempre fica a reboque, como ocorreu com o Projeto Genoma, quando entramos tarde no processo", diz o cientista, que calcula que o Brasil terá sua linhagem de células próprias em até dois anos.
O fato de as pesquisas com células embrionárias estarem liberadas para embriões congelados antes de 2005 traz um certo alívio, mas está muito longe de resolver o problema. Segundo o cientista carioca, esse material congelado há alguns anos, "falando friamente", não é o ideal. "Não quer dizer que seja impossível [retirar as células desses embriões], mas o desafio passa a ser maior".
Além das complicações intramuros na bancada dos laboratórios, diz Rehen, no campo político o Brasil tem de escolher um modelo estratégico que não desperdice recursos financeiros para gerar os insumos de pesquisa necessários.
"Não precisamos de 50 laboratórios no Brasil produzindo células-tronco embrionárias. Se tivermos um ou dois que gerem linhagens celulares suficientes para pesquisadores de qualquer parte do Brasil está bom", afirma. "Não dá para querer gerar um cultura de célula em cada esquina."
Em paralelo à ação orquestrada do governo, o neurocientista da UFRJ também defende uma postura diferente da própria comunidade científica.

Gente em falta
Para Rehen, os cientistas brasileiros precisam colaborar mais. "Não tem de ter sonegação de informação científica. É o momento de abrirmos as portas do laboratório para que mais pessoas possam trabalhar. Se não houver um esforço coletivo, nada vai avançar", diz.
O número relativamente reduzido de cientistas atualmente no Brasil, apesar de muitos dos biólogos serem bem qualificados, é outro gargalo que precisa ser resolvido, diz o neurocientista. Rehen trabalha especificamente tentando fazer com que o material celular embrionário possa ser diferenciado em neurônios. As células dele vieram dos EUA.
"O mais importante agora, também, é formar mais gente. Nem adianta fazer como a Califórnia, investir até US$ 3 bilhões em projetos de pesquisa, porque não teremos grupos para usar todos esses recursos".
Segundo Rehen, os R$ 21 milhões anunciados pelo governo federal para todos os estudos com células-tronco, inclusive as adultas, é razoável. "A idéia do trabalho em rede é boa porque permite investir com profissionalismo", diz.
Mesmo ainda sem muitos grupos envolvidos diretamente com as células-tronco embrionárias - projetos de ponta existem em locais como a UFRJ, USP (Universidade de São Paulo), Unesp (Universidade Estadual Paulista) e UFRGS (Universidade Federal do Rio Grande do Sul)- o Brasil, segundo Rehen, não pode ser rotulado como atrasado. "Principalmente se formos comparar com todo o hemisfério Sul, com exceção da Austrália", diz.
O atraso em relação aos EUA e a alguns países da Europa, como a Inglaterra, é histórico, afirma o pesquisador.
No Reino Unido, por exemplo, a discussão nos tribunais também está mais avançada. A Corte, lá, acaba de liberar o uso de embriões híbridos, que têm material humano e de vaca. "Aqui nós estamos discutindo coisas anteriores ainda", diz Rehen, que já antecipa uma dor de cabeça legal que pode surgir no futuro para os ministros do STF resolverem.
"Imagine se nessas pesquisas com células reprogramáveis um material de pele se transformar em um espermatozóide. Será possível gerar um filho sem que o pai saiba, ou seja, a partir da pele de alguém."
No caso brasileiro, Rehen não tem dúvida de que o componente religioso e conservador surgiu nos debates do STF pois no imaginário coletivo existe uma ligação entre as células-tronco e o aborto. "Diretamente, não tem nada a ver."
Para resolver isso, diz o cientista da UFRJ, a solução é aumentar a cultura científica da população. "É mais uma questão de formação básica mesmo, que precisa melhorar."

Genômica pessoal chega antes da hora ao mercado

Já é possível comprar pelo correio mapeamentos de DNA de utilidade duvidosa

Há duas classes de serviço, com enormes diferenças no preço e na qualidade; uma sai por cerca de US$ 1.000 e a outra, por US$ 350 mil

MARCELO LEITE
COLUNISTA DA FOLHA

Genômica pessoal, ou medicina personalizada, é o assunto do momento em biotecnologia. Há um ano, não passava de promessa. Agora se tornou objeto de consumo, mas há quem avise que tem gente comprando gato por lebre.
Só existem dois tipos de produto na praça, com uma gama de preço e qualidade similar à que separa uma bicicleta de uma BMW. No primeiro caso, o consumidor pode escolher entre três fornecedores de testes para verificar se tem risco aumentado para no máximo umas 30 "condições" (nem todas são doenças).
A opção mais barata sai na faixa de R$ 1.700 (US$ 1.000). São empresas de comércio eletrônico, como 23andMe, deCODEme e Navigenics. Paga-se com cartão de crédito. O kit para cuspir dentro vem e volta pelo correio.
Todas se limitam a fazer análise de SNPs. É a sigla em inglês de "polimorfismos de nucleotídeo único", um tipo de erro de digitação durante o processo de cópia do DNA durante a evolução das espécies. O genoma de uma pessoa pode ter até 1 milhão de SNPs diferentes do de outra. Cada uma dessas trocas de letras pode ou não estar associada com um risco maior de doença ou... "abobrinhas".
A expressão é de Sergio Pena, geneticista da Universidade Federal de Minas Gerais e dono do laboratório GENE. Ele encomendou uma análise dos próprios SNPs à deCODEme. "Dos SNPs que eles reportam, alguns são "abobrinhas': calvície, intolerância à lactose, identificação de compostos amargos", critica. "Dos SNPs associados com doenças, em apenas dois casos há riscos relativos altos: trombose venosa e doença de Alzheimer. Estes já são conhecidos há anos e já são oferecidos por muitos laboratórios, inclusive o GENE", alerta Pena. Para ele, é "questionável" se o risco para Alzheimer deveria ser comunicado a consumidores sem intermediação médica.
"O impacto de cada variante genética usada nesses testes é muito pequeno", ressalta Marcelo Nóbrega, geneticista da Universidade de Chicago. Ele cita o caso do diabetes, que tem prevalência de 5% na população: "Um aumento de 20% significaria que o risco passa a 6%. Quem vai mudar drasticamente seu estilo de vida porque tem 6% em lugar de 5% de chance de desenvolver diabetes?"

Primeira classe
A opção mais cara de genoma pessoal chega a quase R$ 600 mil. Só há um provedor, a Knome. O slogan da empresa de Cambridge, Massachusetts (EUA), é "Know thyself" (conhece-te a ti mesmo), frase usada como divisa do oráculo de Delfos, na Grécia, séculos atrás. Mas poucos se lembram de uma máxima inscrita no templo de Apolo: nada em excesso.
A Knome oferece transcrever todos os 6 bilhões de caracteres do genoma de seus 20 primeiros clientes por US$ 350 mil (só anunciou dois até agora). Promete mostrar ao cliente suas chances de ser portador das variantes genéticas ligadas a cerca de 2.000 doenças.
A maioria é de síndromes genéticas raras, comos as de Tay-Sachs, Turner e Huntington. A última equivale a uma condenação: após os primeiros sintomas, quase nada se pode fazer para adiar a morte, que vem 10 a 15 anos depois. Muita gente prefere não saber se a terá.
"Não há quase nada que eu não gostaria de saber. Esse é o meu tipo de pessoa", diz Church. "Mesmo quando não há tratamento, você pode querer agir em benefício de sua família, (...) levantar fundos, conscientizar, fazer pesquisa..."
O geneticista de Harvard já soletrou o próprio genoma -por exigência do comitê de ética que analisava o Projeto Genoma Pessoal. O estudo acadêmico prevê seqüenciar 100 mil pessoas (qualquer um pode se inscrever pela internet: www.personalgenomes.org).
"A maioria das coisas que eu gostaria de não conhecer eu já sabia antes de olhar o meu genoma. Eu gostaria de não saber que posso ter doença cardíaca e câncer de pele (por causa da minha pele clara)." A Knome afirma que não foi procurada por nenhum brasileiro, ainda.

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Leia entrevista com George Church no blog Ciência em Dia
http://cienciaemdia.folha.blog.uol.com.br

EUA vão testar terapia de DNA contra a hemofilia

Estudo tem participação da Unicamp e poderá contar com voluntário brasileiro

Nova técnica, que usa vírus alterado para corrigir gene de pacientes, pode trazer uma melhora parcial com duração de alguns anos

EDUARDO GERAQUE
DA REPORTAGEM LOCAL

O primeiro teste em humanos da eficácia de uma terapia de DNA contra a hemofilia começará nos Estados Unidos no mês que vem. O ensaio clínico contra a doença genética, que deve iniciar com nove pacientes, tem a colaboração da Unicamp (Universidade Estadual de Campinas) e poderá contar com voluntários brasileiros.
A técnica, desenvolvida pela Escola de Medicina da Universidade da Pensilvânia, já passou em testes de segurança. O método consiste em "dar uma cópia sadia do gene defeituoso [para o organismo]", disse à Folha o brasileiro Valder Arruda, que há uma década trocou a Unicamp pelos EUA.
Nos portadores de hemofilia tipo B -a variedade contra a qual a nova terapia de DNA foi criada-, uma mutação impede a produção do "fator 9", uma proteína fundamental para a coagulação sangüínea. O gene que a codifica é o alvo de ataque da nova terapia.
A ausência do fator 9 é que ocasiona, em diferentes níveis, os problemas típicos da doença. O hemofílico grave pode ter complicações hemorrágicas que iniciam com um simples sangramento na gengiva, por exemplo. Estima-se que uma de cada 30 mil pessoas do sexo masculino em todo o mundo seja portadora dessa variedade de hemofilia.

Crise no transporte
Para criar a nova técnica, os pesquisadores tiveram que superar um dos maiores desafios enfrentados pelas terapias gênicas experimentais: levar o gene sem defeito até o alvo.
A estratégia usada por Arruda e colaboradores, como mostrou a primeira fase do estudo, é segura. Mas só agora, nos novos testes, é que ela será testada em relação à sua eficiência.
"Nós usamos o adenovírus associado [um vírus que não causa doença em humanos] como vetor", afirma o médico brasileiro. Segundo Arruda, essa ferramenta é o que levará a cópia do gene sadio para dentro do organismo. "Esse vírus é inócuo para os seres humanos. Ele tem um poder contaminante tosco", diz o pesquisador.
Por meio de engenharia genética, o material sintético capaz de imitar o gene humano e produzir o fator 9 é montado dentro do vírus, o chamado "vetor", que será depois injetado. O próprio processo de reprodução do vírus é que entrega para as células os novos genes. Se tudo der certo, as células então começam a trabalhar sem a disfunção que os hemofílicos herdam de seus pais.
A hemofilia é bastante rara no sexo feminino exatamente pela sua característica genética. Os tipos mais comuns da doença (A e B) são ligados ao cromossomo X, de uma forma recessiva. Uma menina nasce incapaz de produzir fator 9 apenas se ela tiver um pai hemofílico e uma mãe portadora do mesmo problema. Muitas mulheres têm a disfunção genética, mas sem sintomas.

Efeito limitado
No caso do estudo em curso nos Estados Unidos, diz Arruda, a primeira fase dos testes, entre outras contribuições, serviu para que a dose da terapia fosse calibrada. Agora, os nove pacientes serão testados com novas doses. Cada conjunto de três pessoas vai receber quantidades diferentes. Os cientistas esperam que os níveis de fator 9 aumentem em todos eles.
Mas há outro problema pendente. Na primeira fase dos testes, o sistema imune de um paciente teve reação adversa ao vírus. "Por isso, agora aplicaremos um imunossupressor nos primeiros meses da pesquisa."
Com base em resultados preliminares, os pesquisadores estimam que a melhora obtida com esse primeiro modelo de terapia gênica será parcial e terá uma duração limitada a alguns anos. A palavra cura ainda não chega a ser mencionada.

Grupo cria macaco com doença humana

Generation of a transgenic model in monkeys of HD. a, b, The transgenic HD monkeys rHD-1 (left) and rHD-2 (right) are shown. Transmission light image (a) and fluorescent image (b) showing GFP expression in HD monkeys

Animais com DNA alterado servirão para estudar o mal de Huntington, desordem neurológica sem cura

DA REUTERS

Um grupo de pesquisadores dos EUA anunciou ontem ter conseguido criar macacos geneticamente alterados para contrair a doença de Huntington. Usando os animais em pesquisa, os cientistas pretendem compreender melhor essa doença neurológica hereditária sem cura para buscar novos tipos de tratamento.
O método para alterar o DNA dos animais está descrito num estudo no site da revista "Nature" (www.nature.com). Usando vírus geneticamente alterados para "infectar" óvulos, os cientistas conseguiram obter dois macacos portadores do gene causador a doença. Um deles, com dez meses, já está apresentando sintomas. Os macacos também carregam um gene que deixa sua pele fosforescente, a prova física de que o experimento deu certo.
A doença de Huntington faz um determinado subtipo de neurônios morrer precocemente. As pessoas já nascem com a mutação que causa o distúrbio, mas em geral ele só se manifesta na vida adulta. Os principais sintomas da doença são movimentos involuntários e a perda da capacidade cognitiva (memória e raciocínio) e do equilíbrio emocional.
Até agora, a biologia do mal de Huntington vinha sendo estudada sobretudo em camundongos, mas macacos têm o organismo mais parecido com o humano e devem oferecer um modelo experimental melhor.
As novas cobaias foram criadas pelo Centro Nacional Yerkes de Pesquisa em Primatas, da Universidade Emory, de Atlanta (EUA). Segundo a entidade, é a primeira vez que se altera o DNA de primatas para simular uma doença humana. A escolha do Huntington se deve ao fato de esta ser uma doença genética de origem relativamente simples, atribuível a mutações em um único gene.
"Espécies de roedores podem capturar algumas das características da doença, mas elas não têm sido satisfatórias em capturar realmente sua essência", diz Stuart Zola, chefe do Centro Yerkes. "Agora nós temos um primata não-humano geneticamente modificado que realmente apresenta os sinais clínicos que vemos nos pacientes [humanos]."
Segundo Zola, o sucesso da técnica pode abrir caminho para a criação de modelos animais mais complexos, que simulem problemas multifatoriais como os males de Parkinson e Alzheimer.
A doença de Huntington atinge até 7 em cada 100 mil pessoas, dependendo da população. Pessoas de ascendência européia são mais propensas a contrai-la do que africanos e asiáticos. Apesar de não existir cura, há tratamentos que podem retardar um pouco a mortalidade de neurônios. Após aparecerem os primeiros sintomas, porém, os pacientes morrem em cerca de 15 anos.

Towards a transgenic model of Huntington's disease in a non-human primate

Shang-Hsun Yang et al.
Nature , | doi:10.1038/nature06975; Received 7 January 2008; Accepted 9 April 2008; Published online 18 May 2008

Correspondence to: Anthony W. S. Chan^1,2,3,4 Correspondence and requests for materials should be addressed to A.W.S.C. (Email: achan@genetics.emory.edu).

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Abstract

Non-human primates are valuable for modelling human disorders and for developing therapeutic strategies; however, little work has been reported in establishing transgenic non-human primate models of human diseases. Huntington's disease (HD) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder characterized by motor impairment, cognitive deterioration and psychiatric disturbances followed by death within 10–15 years of the onset of the symptoms^{1, 2, 3, 4}. HD is caused by the expansion of cytosine-adenine-guanine (CAG, translated into glutamine) trinucleotide repeats in the first exon of the human huntingtin (HTT) gene⁵. Mutant HTT with expanded polyglutamine (polyQ) is widely expressed in the brain and peripheral tissues^{2, 6}, but causes selective neurodegeneration that is most prominent in the striatum and cortex of the brain. Although rodent models of HD have been developed, these models do not satisfactorily parallel the brain changes and behavioural features observed in HD patients. Because of the close physiological⁷, neurological and genetic similarities^{8, 9} between humans and higher primates, monkeys can serve as very useful models for understanding human physiology and diseases^{10, 11}. Here we report our progress in developing a transgenic model of HD in a rhesus macaque that expresses polyglutamine-expanded HTT. Hallmark features of HD, including nuclear inclusions and neuropil aggregates, were observed in the brains of the HD transgenic monkeys. Additionally, the transgenic monkeys showed important clinical features of HD, including dystonia and chorea. A transgenic HD monkey model may open the way to understanding the underlying biology of HD better, and to the development of potential therapies. Moreover, our data suggest that it will be feasible to generate valuable non-human primate models of HD and possibly other human genetic diseases.

Os vermes que se cuidem

Fernando Reinach* OESP

Desde que o homem deixou de ser caçado pelos leões nas estepes africanas, três grupos de seres vivos passaram a nos caçar na cidade e no campo: vírus, bactérias e parasitas. As cidades, a agricultura e a domesticação dos animais nos tornaram presas difíceis para os grandes carnívoros, mas facilitaram o ataque desses inimigos.

No século 19 e 20, o ser humano conseguiu contra-atacar. Desenvolvemos vacinas para combater vírus, antibióticos para matar bactérias e compostos químicos capazes de curar infecções por parasitas. Mas a guerra continua. Além de ainda existirem vírus para os quais não fomos capazes de desenvolver vacinas (HIV) e parasitas que ainda matam milhões (malária), surgiram bactérias resistentes à maioria dos antibióticos e parasitas resistentes às drogas. Na corrida armamentista, os cientistas tentam desenvolver drogas e os parasitas desenvolvem genes de resistência.

No caso dos vermes, tudo indicava que estávamos perdendo a guerra. Faz mais de 25 anos que nenhuma nova família de vermífugos é descoberta. Mas, este mês, parece que temos uma chance de virar o jogo. Um grupo de cientistas descobriu uma família de compostos capazes de matar vermes.

O trabalho, resultado da colaboração entre cientistas de um grande laboratório farmacêutico, empresas de biotecnologia, universidades européias e cientistas da Costa do Marfim, é um exemplo de como se desenvolve um novo medicamento.

Com base em um derivado de uma amino-acetonitrila (AAD) capaz de matar parasitas quando administrado em altas doses, os cientistas sintetizaram 600 diferentes derivados de AADs e testaram cada um em larvas de diversos parasitas. Selecionaram os dez compostos mais ativos.

Em seguida, testaram esses compostos em roedores, ovelhas e vacas infectadas com parasitas resistentes a todos os outros vermífugos e selecionaram os compostos que poderiam ser administrados por via oral e que permaneciam mais tempo no sangue.

Para finalizar, os cientistas usaram o verme C. elegans, cujo genoma já foi seqüenciado, para determinar o mecanismo de ação das AADs. Primeiro, obtiveram vermes mutantes resistentes à AADs e, analisando seu genoma, descobriram que a resistência tinha ocorrido quando o verme alterava um de seus receptores de acetilcolina. Isso demonstra que as AADs atuam sobre esses receptores, matando os vermes.

Uma comparação com o genoma humano demonstrou que nós não possuímos esse receptor, o que sugere que a droga provavelmente poderá ser usada para tratar seres humanos. Esse único uso do genoma do C. elegans provavelmente compensa todo custo e esforço do seqüenciamento.

Nos próximos anos, os derivados de AAD devem ser comercializados, primeiro como vermífugos para animais e depois para humanos. Parece que após 25 anos, ganhamos mais uma batalha, mas no dia que os AADs chegarem aos consumidores os vermes iniciarão a contra-ofensiva e inevitavelmente surgirão vermes resistentes aos AADs.

*Biólogo - fernando@reinach.com

Em 12 anos, câncer de colo de útero pode dobrar na AL

OMS estima que, em 2030, 70 mil mulheres morrerão da doença na região

Emilio Sant’Anna OESP

O número de mortes causadas pelo câncer de colo de útero deve dobrar na América Latina nos próximos 12 anos. Hoje, a doença causa cerca de 33 mil óbitos todos os anos na região. Em 2030, serão 70 mil. Os dados são de um estudo da Organização Mundial da Saúde (OMS), apresentado ontem na Cidade do México.

A pesquisa aponta a prevenção, a detecção precoce e o uso da vacina contra o vírus do papiloma humano (HPV, causador da doença) como algumas das formas de impedir os óbitos precoces. De acordo com o Instituto do Câncer (Inca), neste ano a doença matará 18.680 mulheres no Brasil.

A análise da OMS foi realizada com a revisão de 15 anos de estudos feitos na Argentina, Barbados, Bolívia, Brasil, Chile, Colômbia, Costa Rica, Cuba, Equador, Honduras, Jamaica, México, Nicarágua, Panamá, Paraguai, Peru, Suriname e Venezuela. A pesquisa estima que a prevalência do HPV entre as mulheres latino-americanas e caribenhas entre 15 e 24 anos varie entre 20% e 30%. Entre os homens, cerca de 20%.

Para Ciro de Quadros, vice-presidente do Instituto Albert Sabin e um dos autores do estudo, a vacinação dos adolescentes deve ser seriamente considerada pelos governos dos países da região. Quadros afirma que hoje o preço da vacina torna inviável sua adoção no calendário oficial desses países, mas recomenda que a negociação com os laboratórios não seja descartada.

O impacto da vacinação em seis países - Argentina, Peru, Chile, México, Brasil e Colômbia - também foi medido. Segundo a OMS, o procedimento poderia prevenir a morte de 500 mil garotas nesses países quando atingissem a idade adulta. Para isso, seria necessário que a vacinação atingisse 70% das meninas de 12 anos por dez anos consecutivos.

Os valores tornam a medida quase impossível. Para a prevenção do câncer de colo de útero, são preconizadas três doses da vacina. O custo desse procedimento hoje é de US$ 360. Caso a vacinação fosse adotada por apenas cinco anos nesses países, seriam gastos US$ 4,7 bilhões.

ACESSO

No Brasil, a aplicação de uma única dose da vacina (são preconizadas três), somente em meninas de 11 anos de idade, significaria 2,3 vezes o custo total do Programa Nacional de Imunização. “No México, por exemplo, seria preciso dobrar o orçamento da Saúde. Mas, quanto custam essas 33 mil mortes por ano?”, pergunta Quadros.

Para o diretor-geral do Inca, Luiz Antonio Santini, não há como nenhum país arcar com os custos da vacinação. “O governo brasileiro tem que negociar com os laboratórios e está fazendo isso. No entanto, esse é um problema mundial”, afirma.

A pesquisa da OMS, também analisa as diferenças de acesso aos tratamentos nos países. Das 86 mil mulheres que são diagnosticadas com a doença no continente americano, cerca de 72 mil vivem na América Latina.

O QUE É A DOENÇA

Incidência mundial: Cerca de 470 mil casos de câncer de útero são diagnosticados anualmente em todo o mundo, 33 mil apenas na América Latina e Caribe

Incidência no Brasil: Neste ano, mais de 18 mil casos devem ser diagnosticados no País. Os Estados do Amazonas, Tocantins, Mato Grosso do Sul, Espírito Santo, Rio de Janeiro, Paraná e Rio Grande do Sul têm as maiores incidências

Desenvolvimento: Em 70% dos casos, o câncer de colo de útero está associado à presença do papilomavírus humanos (HPV) e pode demorar anos para se desenvolver

Transmissão: A principal forma de transmissão do HPV - que pode dar origem ao tumor - são as relações sexuais

Sintomas: Podem variar desde a ausência de sintomas até quadros de sangramento vaginal após as relações sexuais e sangramentos contínuos

Prevenção: As principais formas são o uso de preservativos, exames periódicos (papanicolau) e o uso da vacina

País terá rede de terapia celular

Grupo, que vai funcionar até o fim do ano, receberá R$ 21 milhões para investir em pesquisas com célula-tronco

Brás Henrique OESP

Começa a funcionar até o fim deste ano no Brasil a Rede Nacional de Terapia Celular (RNTC), que receberá recursos de R$ 21 milhões para pesquisas com células-tronco adultas e embrionárias. A previsão é que sejam montados cinco ou seis centros (laboratórios) em cidades como Ribeirão Preto, São Paulo e Rio, além de uma secretaria-executiva no Instituto Nacional de Cardiologia, no Rio.

Para discutir a criação da rede e sua instalação, um grupo de 30 pesquisadores se reuniu nos últimos dois dias em Ribeirão Preto (a 320 km de São Paulo). A proposta é que a RNTC não tenha um prédio físico, mas uma comissão coordenadora, formada por integrantes dos ministérios da Saúde e da Ciência e Tecnologia, financiadores do projeto, e por pesquisadores.

As discussões sobre a rede, porém, foram permeadas com posições dos pesquisadores em relação ao julgamento no Supremo Tribunal Federal (STF) da ação contestando a constitucionalidade do artigo da Lei de Biossegurança que trata das pesquisas com células-tronco embrionárias.

A diretora do Centro de Estudos do Genoma Humano da Universidade de São Paulo (USP), Mayana Zatz, voltou a defender a continuidade das pesquisas no País mesmo com o assunto tramitando no STF. “Quem parou a pesquisa deve retornar imediatamente. Não há motivo para interromper ou esperar, não temos tempo a perder”, enfatizou Mayana. “Quem tem projetos com células-tronco embrionárias deve submetê-los e tocar as pesquisas. Se não vamos ficar numa defasagem gigantesca em relação ao países que já fazem isso”, acrescentou.

EXPECTATIVA

O STF suspendeu, no início de março, o julgamento sobre a constitucionalidade da utilização de células-tronco embrionárias em pesquisas por causa do pedido de vista do ministro Carlos Alberto Direito. Ainda não há data prevista para a retomada do julgamento.

Enquanto não há a decisão final dos 11 ministros da Corte, as pesquisas com embriões estão permitidas no Brasil, conforme previsto na Lei de Biossegurança. Para isso, podem ser utilizados embriões inviáveis ou congelados há três anos ou mais. É necessário também o consentimento dos genitores.

“Se o Supremo está decidindo adiar a votação, não se sabe por quanto tempo, acho que não há motivo para esperarmos, pois temos a aprovação da sociedade e isso não é uma luta entre cientistas e religiosos”, disse Mayana. Para ela, a criação da RNTC pode juntar esforços e somar competências para um salto qualitativo nas pesquisas com células-tronco.

“Estamos na fase de pesquisa e vai demorar um tempo para se transformar em técnica de terapia”, explicou ela. Mayana informou que seu grupo de pesquisa teve um projeto negado - que usaria embriões inviáveis, a partir de uma célula única, para fazer uma linhagem - justamente por receio de que ocorresse a interrupção dos recursos devido ao impasse no STF.

O presidente do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), Marco Antonio Zago, disse que atualmente nada impede a continuidade das pesquisas com células-tronco embrionárias, apesar da indefinição provocada pelo debate no STF. “O ritmo do Supremo não nos atrapalha. Isso será resolvido num tempo razoável, de maneira simples e prática, mas temos que trabalhar como se estivesse liberado (o uso das células-tronco embrionárias)”, disse Zago aos pesquisadores.

“Se o STF decidir que não pode trabalhar (com os embriões), não vamos desrespeitar”, completou. “Fizeram um estardalhaço, um movimento muito maior do que a questão exige ou merece.” Zago também descartou fazer pressão sobre os ministros do STF. “Tem 11 juízes altamente qualificados que vão tomar a melhor decisão possível nesse assunto”, afirmou.

ESTRATÉGIA

Para o secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde, Reinaldo Guimarães, a RNTC deverá articular esforços de pesquisas com células-tronco já existentes no País, além de ampliá-las, qualificar e especializar novos profissionais.

Ele citou que 182 pesquisas no País mencionam trabalhos com terapia celular, além de 240 projetos em desenvolvimento. Os trabalhos com células-tronco embrionárias devem atingir menos de 10% dos 240 projetos, segundo ele.

Guimarães não criticou a demora do julgamento no STF e acredita que, pelos dois votos já favoráveis, os ministros irão rejeitar a ação.

Número de células de gordura é fixo

O número de adipócitos (células que armazenam gordura) é definido durante a infância e permanece constante durante o resto da vida, com uma renovação celular de 10% ao ano, mostra estudo publicado na versão eletrônica da revista "Nature".
O trabalho dirigido por Kirsty Spalding, do Instituto Karolinska de Estocolmo (Suécia), estabeleceu que os principais fatores para a obesidade são os números de adipócitos e as suas quantidades.
"O número total de células de gordura no corpo é estável. A produção de novas depende do desaparição de outras", disse Peter Arner, outro participante da pesquisa.
Como apenas 10% das crianças com peso normal viram obesas, segundo as estatísticas, parte da explicação disso pode vir dos resultados de agora.
Outra implicação do trabalho é ajudar a explicar o efeito sanfona. Pessoas que perdem muito peso na idade adulta só reduzem a massa de células, que voltam a ser repostas rapidamente depois pelo corpo.

Fat cell numbers stay constant through adult life

Even serious weight loss doesn't reduce your overall number of fat-holding cells.

Michael Hopkin

The number of fat cells in your body remains constant throughout your adult life, a new study has found. The discovery suggests that the process of weight gain may be fundamentally different in adults and in children.

Adults who gain or lose weight may do so through changes in the size of the fat cells, also called adipocytes, that constitute fatty deposits in the body. Children, on the other hand, may put on extra fat by increasing the overall number of these cells in the body.

This may mean that people who got fat during childhood may find it more difficult to shift the weight later in life, compared to those who piled on the pounds as adults, suggests Kirsty Spalding of the Karolinska Institute in Stockholm, Sweden, who led the new research.

Although the number of fat cells remains constant in adulthood, Spalding and her team found that it is not the same cells persisting for ever. There is a dynamic process of cell death and replenishment.

Fat by numbers

Spalding and her team took biopsies of belly fat from 687 people, both lean and obese, and recorded the number and size of fat cells, as well as the subjects' age, sex and body mass index. Combined with previous similar data from children, they showed that the average number of fat cells rises until the age of about 20, and then remains relatively constant, and is closely linked with body mass index.

The researchers also measured 20 people who were obese and had 'stomach stapling' surgery to reduce food intake. When Spalding and her team measured these volunteers again two years after the procedure, they found no reduction in fat-cell number: the subjects still had over 80 billion individual fat cells in their bodies, Spalding and her colleagues calculate. This despite losing an average of 18% of their body weight. It was the volume of each individual fat cell that was reduced, rather than the number, they report in Nature ¹.

Nevertheless, fat cells are constantly dying and being replaced, even in adults, Spalding and her team found. They determined this by studying fat extracted during liposuction procedures from 35 people who had lived through the period of Cold War atomic bomb testing, from 1955–63, when the atmosphere was briefly more radioactive than normal. Food grown and eaten during this period had elevated levels of an isotope called carbon-14.

Fewer fat cells showed a heavy dose of carbon-14 than might be expected if these cells were never replenished, the team reports. This shows that the cells have been subject to turnover in the intervening decades.

Cutting down

If cell biologists can work out exactly how this cell replenishment is regulated, it might be possible to design drugs to interfere with this process — potentially helping people to keep weight off once they have lost it.

Spalding says that such a treatment would best be given only after patients have undergone serious weight-loss therapies such as gastric surgery. "You need to be really cautious about applying this," she warns.

"It would be very dangerous to give people these drugs while they're still obese," Spalding adds. Cutting the number of fat cells while people still have a high fat volume would place extra strain on the fat cells that are left over, leading to metabolic complications such as diabetes, she explains.

"I don't think it's going to be as simple as 'take a pill, lose weight, problem solved'," Spalding adds.

Perhaps most important, Spalding says, is the confirmation that fat cells can proliferate in childhood, although not in adulthood. The factors behind this are likely to be both genetic and dietary, she says.

So although obesity tends to run in families, avoiding getting fat at a young age will help to establish a healthy number of fat cells for life. "The best take-home message is for people with kids to ensure they have a healthy lifestyle," Spalding says.

USP cria técnica para coagulante transgênico

Estudo pode ajudar o Brasil a ser auto-suficiente na produção do fator 8, usado no tratamento de hemofilia

Emilio Sant’Anna OESP

Uma pesquisa do Instituto de Química da Universidade de São Paulo (USP) pode tornar o Brasil auto-suficiente na produção do fator 8, um hemoderivado para o tratamento da hemofilia A, o tipo mais grave da doença. O produto é um coagulante obtido a partir do plasma humano e utilizado para conter os casos de hemorragia desses pacientes.

Normalmente, o fator 8 é produzido no fígado humano. No caso dos hemofílicos, no entanto, esse processo é falho. A única alternativa, em uma situação de emergência, é a aplicação do hemoderivado.

Hoje, o País importa 240 milhões de unidades por ano do coagulante. Na última compra, o Ministério da Saúde pagou cerca de R$ 322 milhões por 140 milhões de unidades do produto. No entanto, as reclamações de desabastecimento são freqüentes. “Nos meus 57 anos de hemofilia, não me lembro de uma fase tão ruim como a que estamos vivendo hoje”, afirma o vice-presidente da Federação Brasileira de Hemofilia (FBH), Gilson da Silva.

Como a matéria-prima do coagulante é escassa no mercado mundial, os pesquisadores investem em outras formas de desenvolvimento do fator 8. A pesquisa da USP, desenvolvida no Núcleo de Terapia Celular e Molecular (Nucel), desde 2002 , segue esse caminho.

O produto, chamado de fator 8 recombinante, é obtido de células transgênicas de hamster (um tipo de roedor). Uma seqüencia de DNA, responsável pela codificação do fator de coagulação, é retirada do fígado humano, isolada e introduzida em células de ovário de hamster mantidas em cultura. Com a introdução da seqüencia genética, as células do ovário passam a secretar o fator 8.

Após essa fase, o produto obtido passa por um processo de purificação, e pode ser utilizado em pacientes hemofílicos. “O problema no Brasil é a produção de matéria-prima, e nossa pesquisa chegou a um ponto em que é compatível com uma escala de produção sem precisar recorrer ao plasma humano”, diz a bióloga Mari Cleide Sogayar, coordenadora da pesquisa.

Agora, os pesquisadores do Nucel procuram uma empresa interessada em produzir o fator 8 recombinante em escala industrial. A estimativa é que, em dois anos, essa fase esteja concluída. Um laboratório já manifestou interesse, mas o acordo ainda não foi fechado.

FINANCIAMENTO

Durante seis anos, o governo federal manteve um rede de pesquisas em hemoderivados com recursos da Financiadora de Estudos e Projetos (Finep). Além da pesquisa do Nucel, a USP de Ribeirão Preto e a Universidade de Brasília (UnB) faziam parte dessa rede, que foi desfeita em 2007.

A bióloga do Nucel esperava outro desfecho para a pesquisa. Ela acredita que a Empresa Brasileira de Hemoderivados e Biotecnologia (Hemobrás), que será construída em Pernambuco, poderia utilizar os processos desenvolvidos pela rede de pesquisadores para a fabricação do coagulante. “Esperávamos que o governo federal mantivesse essa rede e o resultado fosse apresentado para a Hemobrás ou outra empresa particular”, diz. Hoje, a maior parte do financiamento vem da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp). “Se tivermos apoio vamos melhorar ainda mais o produto”, completa a pesquisadora.

A estatal, no entanto, já tem um projeto para a produção do fator 8 recombinante desenvolvido na Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Com financiamento do Banco Nacional de Desenvolvimento Econômico e Social (BNDES), R$7,2 milhões serão investidos no projeto. A Hemobrás investirá outros 700 mil. De acordo com a assessoria de imprensa da estatal, o projeto da UFRJ foi escolhido por ser o único que não tinha financiamento de órgãos de fomento à pesquisa.

HEMORRAGIAS

O fator 8 recombinante deve diminuir um pouco as dificuldades dos cerca de 7 mil pacientes hemofílicos no Brasil - assim que estiver acessível. Os sangramentos são freqüentes na vida dessas pessoas.

Nas articulações de mãos, braços e pernas, os ferimentos surgem naturalmente, sem causa externa. Além disso, os sangramentos internos também são comuns. “Antigamente, cada hemofílico tinha direito a 30 mil unidades por ano do coagulante”, diz o vice-presidente da FBH. “Agora, o medicamento é muito difícil de ser encontrado.”

Grupo consegue criar tecido cardíaco em laboratório

DA REPORTAGEM LOCAL FSP

Um grupo de pesquisadores americanos, canadenses e britânicos anunciou ontem ter conseguido produzir três tipos diferentes de tecido cardíaco em laboratório usando células-tronco embrionárias. O sucesso de um experimento com camundongos, descrito em estudo publicado ontem no site da revista "Nature", torna mais próxima a meta de usar a técnica para tratar vítimas de infarto no futuro.
Os cientistas, liderados por Gordon Keller, do Centro McEwen, de Toronto, alimentaram células-tronco de embriões com proteínas específicas ao longo de seu desenvolvimento para fazer com que elas adquirissem as características desejadas.
Foram criadas células de músculo cardíaco (que bombeia o sangue), células musculares que fazem parte dos vasos sangüíneos e células de endotélio (revestimento interno) de artérias. Em um vídeo, é possível ver um punhado de células "batendo".
Ao implantar as células em roedores com doença cardíaca, os animais melhoraram, relata o estudo na "Nature".

Human cardiovascular progenitor cells develop from a KDR⁺ embryonic-stem-cell-derived population

Lei Yang et al. Published online 23 April 2008 , Nature
he functional heart is comprised of distinct mesoderm-derived lineages including cardiomyocytes, endothelial cells and vascular smooth muscle cells. Studies in the mouse embryo and the mouse embryonic stem cell differentiation model have provided evidence indicating that these three lineages develop from a common Flk-1⁺ (kinase insert domain protein receptor, also known as Kdr) cardiovascular progenitor that represents one of the earliest stages in mesoderm specification to the cardiovascular lineages¹. To determine whether a comparable progenitor is present during human cardiogenesis, we analysed the development of the cardiovascular lineages in human embryonic stem cell differentiation cultures. Here we show that after induction with combinations of activin A, bone morphogenetic protein 4 (BMP4), basic fibroblast growth factor (bFGF, also known as FGF2), vascular endothelial growth factor (VEGF, also known as VEGFA) and dickkopf homolog 1 (DKK1) in serum-free media, human embryonic-stem-cell-derived embryoid bodies generate a KDR^low/C-KIT(CD117)^neg population that displays cardiac, endothelial and vascular smooth muscle potential in vitro and, after transplantation, in vivo. When plated in monolayer cultures, these KDR^low/C-KIT^neg cells differentiate to generate populations consisting of greater than 50% contracting cardiomyocytes. Populations derived from the KDR^low/C-KIT^neg fraction give rise to colonies that contain all three lineages when plated in methylcellulose cultures. Results from limiting dilution studies and cell-mixing experiments support the interpretation that these colonies are clones, indicating that they develop from a cardiovascular colony-forming cell. Together, these findings identify a human cardiovascular progenitor that defines one of the earliest stages of human cardiac development.